《科创板日报》10月8日讯（记者 徐红） 日前，美国FDA举行了ODAC会议，讨论首款获批的KRAS抑制剂、由安进（Amgen）公司开发的Lumakras（通用名：sotorasib）是否可以从加速批准转为完全批准（full approval），即业界俗称的“转正”。
但令人惋惜的是，这款明星产品并未通过此次ODAC大考。会议最后，专家组以2票赞同，10票反对的结果，认为sotorasib的III期验证临床CodeBreaK 200的无进展生存期（PFS）结果无法被可靠地解释。
在一般情况下，ODAC会议（Oncologic Drugs Advisory Committee，肿瘤药物咨询委员会）结果对FDA的审评具有一定参考价值，但并不一定等同于FDA的最终决定。而FDA的正式决定也将于今年12月底才会公布。
不过，此次遭ODAC会议否决，叠加产品上市后商业化表现不及预期，还是给Sotorasib的未来蒙上了一层阴影。
▌Sotorasib“转正”失利
鼠类肉瘤病毒同源癌基因（rat sarcoma viraloncogene homolog，RAS）是首个被发现的人类肿瘤基因。有数据显示，此类突变引发的癌症占到了人类癌症的30%左右。
RAS基因家族目前已知的成员主要有KRAS、NRAS和HRAS，其中以KRAS突变最为常见，大约占85%（NRAS占12%，HRAS占3%）。因此，KRAS也被誉为癌症治疗的“靶点之王”。
KRAS基因突变主要发生在12号或13号氨基酸残基，包括G12C、G12D、G13D等。G12C突变则是其中最常见的一种突变，主要存在于肺癌、结直肠癌和胰腺癌。
截至目前，全球共有2款KRAS G12C抑制剂获批上市，分别是安进公司研发的sotorasib以及Mirati Therapeutics公司的adagrasib。
Sotorasib作为全球首个获批的KRAS靶向疗法，具有划时代意义。2021年9月，FDA以加速批准路径，批准Sotorasib用于治疗KRAS G12C突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）成人患者，一举打破KRAS基因“不可成药”的魔咒。
Sotorasib获加速批准是基于一项单臂Ⅱ期临床研究CodeBreak 100，而其是否可以获得完全批准将取决于III期确证性研究CodeBreak 200。
CodeBreaK 200是一项随机、多中心、开放标签的III期临床，其研究结果曾于今年2月正式发表在Lancet。
关键结果显示，345例患者随机分配至sotorasib组（n=171）和多西他赛组（n=174）。中位随访时间17.7个月，两组的中位PFS分别为5.6个月和4.5个月，达到了主要终点。但是，两组的关键次要终点OS没有显著差异，分别为10.6个月和11.3个月。
此次，ODAC专家委员会讨论的正是CodeBreak 200的研究结果，并最终以2票赞同，10票反对的结果，认为CodeBreaK 200的主要研究终点（盲态独立中心评估BICR）的无进展生存期（PFS）无法被可靠地解释。
▌关键临床出现问题
从专家组给出的意见来看，这项确证性研究的核心问题在于对照组（多西他赛组）有较高比例的患者脱离，导致sotorasib的真实疗效难于评价。
“这项关键性研究（CodeBreaK 200）是否设计与执行得很好，我比较认同ODAC专家审评会的多数意见，主要是这不是一个双盲实验。而对照组有23位患者脱落，这个影响还是很大的。要是这些病人没有脱落，临床结果会相差多少，这还真是说不清。”一位资深临床研究和药品注册专家向《科创板日报》记者表示。
“在这样的情况下，sotorasib的PFS相较对照组又仅有微弱的提升，这就很难让人信服。要是差异很大，那么即使有（患者脱落）这样的偏倚因素，相信大家也能接受。”对方进一步解释道。
另据行业媒体“同写意”引用统计学专家的评论称，一般来说，FDA批准实体瘤适应症时，通常要求产生3个月的优势，此前有2.6个月，2.7个月也获批的，是因为安全性很好，且适应症上又没有别的药物可用。
但Sotorasib在PFS的优势只有1.1个月，OS没有获益。尽管有ODAC推荐不批，FDA批准的情况，以目前的数据结果，Sotorasib不大可能获得完全批准。
还有行业人士判断认为，安进想要保住Sotorasib，最直接有效、没有争议的方法是再设计、开展更合理的对照试验，但留给公司的时间可能已经不多。
与Sotorasib一样，另一款已上市KRAS抑制剂、由Mirati Therapeutics公司开发的Adagrasib同样是基于一项单臂实验（KRYSTAL-1）在2022年12月12日获得了FDA的加速批准，其是否可以获得完全批准将取决于III期确证性研究KRYSTAL-12。
记者注意到，就在Sotorasib被FDA专家委员会质疑三期验证临床结果可靠性的当天，因传闻公司有可能会被赛诺菲收购，Mirati Therapeutics的股价还大涨了45%，看上去并未受到Sotorasib一事的冲击。
▌背后：新药研发门槛提高、监管收紧
从安进公布的财务数据来看，Sotorasib上市后的销售表现也并不算好。2021年、2022年销售额分别为0.9亿美元和2.85亿美元，低于华尔街分析师早前的预测。加上如今“转正”困难，Sotorasib的未来毫无疑问也将面临更大的压力。
国内市场上，虽然目前尚无同靶点产品获批上市，但KRAS G12C抑制剂已经迎来研发热潮，竞争也变得越来越激烈。
总体看来，大部分药物仍处于研发早期，其中进展较快的主要有正大天晴与益方生物合作开发的D-1553、信达生物（01801.HK）和劲方医药共同研发的IBI351（GFH925）、加科思（01167.HK）研发的JAB-21822（格来雷塞，glecirasib）等。
百济神州（688235.SH；06160.HK）与再鼎医药（09688.HK）分别引进了安进与Mirati两款海外上市产品在大中华区的权益。据媒体报道，目前这两款引入产品均已推动到临床III期阶段。
值得一提的是，此次sotorasib从加速批准到完全批准的案例，以及KRAS抑制剂赛道越来越卷的趋势也引发了业界对未来新药研发、监管审批的思考和讨论。
一位投资人认为，sotorasib的案例体现了新药研发的难度正在提高。“我个人认为还是行业遇到了瓶颈，低的果子差不多都摘完了。”他向《科创板日报》记者表示。
同时，有人提出，从sotorasib的案例可以看出FDA对加速批准的态度。“加速批准”是很多药物寻求快速上市的重要途径，但目前不管是国内还是国外，都在加强对加速审批药物的监管。
“现在美国FDA对‘附条件批准’（即加速审批）提高了要求，必须是关键研究开始入组病人，才考虑附条件批准，也就是口子收紧了。这是因为有很多附条件批准的药物，关键研究经常做不出来。所以从这个角度来说，我觉得sotorasib不会是个例。也意味着未来从附条件批准转为完全批准的时候，关键性临床的设计与结果的重要性会更加凸显。”前述临床研究和药品注册专家告诉《科创板日报》记者。
国内方面，今年8月25日，国家药监局亦曾就创新药附条件批准上市新规对外征求意见。相比旧版，新规更加强调以临床价值为导向，与国际接轨，包括提出在递交附条件上市许可申请前，申请人应已启动确证性研究（以首例受试者入组为标准）；药品获批上市后，后续的确证性研究完成时限为附条件获批上市后的4年内等。