原创 青白视角 Aggie 青白视角 2024-05-20 14:29 浙江
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前言
2024年2月18日，由我国首都医科大学附属北京同仁医院魏文斌教授领衔的研究团队在「International Ophthalmology」发表综述论文「Vitamin D and myopia: a review」即「维生素 D 与近视的综述研究」。
文章认为，近视是由多种因素引起的视力障碍的世界性公共卫生问题，造成了巨大的社会经济负担，引发了人们对威胁视力的眼部并发症的担忧。维生素D作为一种脂溶性维生素，与户外活动时间有关，已被大量研究认为与近视存在潜在关系。该综述回顾了十年来发表的评估血清维生素 D 水平与近视之间关系的研究，并总结了所有研究文章的普遍性和特异性之处。几篇研究文章提出了已知的近视环境风险因素，包括年龄、性别、种族、教育水平、父母和学校条件、户外活动时间和阳光照射，最近的流行病学研究表明，延长户外时间维生素 D 水平升高可能是延缓儿童和青少年而非成人近视进展的重要可改变因素和保护作用。人们已经进行了遗传学研究，以获得基因多态性的证据来解释血清维生素D水平与近视之间的关系，但维生素D与近视的精确遗传解释至今仍不清楚；另一方面，可能的机制多种多样，如共聚机制、钙稳态和睫状肌功能调节失衡等，但几乎所有的研究者都持怀疑态度。该综述了与年龄相关的流行病学证据、现有的遗传学相关性、可能的潜在生物学机制以及维生素 D 与近视之间保护关联的进一步价值，为预防或推迟近视提供了可能性。文章最后提及，尽管证据表明高血清维生素D水平与低（度数）屈光不正（原文：low refractive error）有关，但随机对照试验（RCTs）或前瞻性队列研究几乎没有报道，因此尚不清楚是否更高的维生素D膳食摄入有益。
2024年5月18日，来自我国复旦大学附属金山医院眼科周晓东教授领衔的研究团队在「Nature」旗下「Scientific Reports」发表研究成果「Effect of exogenous calcitriol on myopia development and axial length in guinea pigs with form deprivation myopia」即「外源性骨化三醇对形觉剥夺性近视豚鼠近视发展及眼轴长度的影响」。
文章认为，近视患病率逐年增加，带来了重大的经济和健康挑战。该研究通过四个星期的形觉剥夺诱导豚鼠近视，研究了骨化三醇对近视的作用。采用非靶向代谢组学方法分析玻璃体内代谢物的差异，并检测视网膜维生素D受体（VDR）的表达情况。向经形觉剥夺的豚鼠腹腔注射不同浓度的骨化三醇。四周后，使用屈光度测量和生物特征分析来评估近视进展情况。结果表明，形觉剥夺导致近视的明显转变，其特征是脉络膜和巩膜厚度减少、胶原纤维紊乱以及巩膜胶原纤维直径减小。值得注意的是，在近视豚鼠中观察到玻璃体中骨化三醇表达减少、血液中维生素 D 和骨化三醇水平降低以及视网膜组织中 VDR 蛋白表达降低。骨化三醇给药可有效减缓近视进展，保留脉络膜和巩膜厚度，并防止巩膜胶原纤维直径减少。该研究结果强调了近视豚鼠中骨化三醇和 VDR 表达的显著降低，并证明外源性骨化三醇补充剂可以阻止近视发展，增加脉络膜和巩膜厚度以及巩膜胶原纤维直径。
主要内容
以下，笔者将文章解析为以下8个部分：
2.1 近视的经济和健康挑战
近视的患病率正在逐年增加，给全球经济和公共健康带来了重大挑战。近视是一种眼部疾病，主要发生在儿童和年轻人中，其特点是眼睛过度伸长，导致远处物体的图像聚焦在视网膜前方，从而引起远视力模糊。在全球范围内，近视已成为一种普遍的高发疾病，特别是在东亚和东南亚某些国家和地区，高中生的近视患病率高达80%至90%。早发性近视更可能发展为高度近视，显著增加不可逆视力损害的风险。而近视“年轻化”的趋势显而易见，早发性近视更有可能发展为高度近视，显著增加不可逆视力损害的风险。近视的发病机制是多方面且复杂的，其发展的许多潜在机制仍不明确，目前近视防控仍缺乏有效的治疗方法。
2.2 近视的发病机制和现有治疗方法
近视的发病机制复杂多样，许多潜在机制尚不明确，目前仍缺乏有效的治疗方法。目前，根据观察性研究、随机对照试验和实验研究的综合证据，现有的近视预防策略主要包括光学措施（如框架眼镜和隐形眼镜）、环境和习惯改变（增加户外活动时间、减少近距离用眼）、药理学方法（使用低剂量阿托品）和手术替代方案。然而，这些方法在一年内缓解近视的效果仅为11.0%至54.3%，此外近视反弹现象、药物不良反应以及控制结果的可变性等挑战凸显出缺乏普遍有效的近视预防和管理方法。
2.3 户外活动与维生素D假说
增加户外活动时间被认为是预防和控制近视最安全的方法。有研究表明，每周增加一小时的户外活动可以将近视发生的风险降低2%。一项随机对照试验显示，增加户外活动时间可显著降低非近视儿童的近视发生率。关于户外活动的保护作用，现有研究提出了多种理论，如维生素D假说、光谱假说和多巴胺假说。研究表明，血清25(OH)D浓度降低与近视风险升高相关。维生素D假说认为，增加紫外线照射有助于增强维生素D的合成，从而在遏制近视进展方面发挥关键作用。然而，这一假设尚需进一步实验研究的证实。这一假设基于观察性研究的见解，这些研究表明近视与人类维生素 D 水平之间存在潜在关联，但这种关联尚未得到大量实验研究的证实。因此，有必要利用动物模型进行实验，明确维生素 D 在近视发生和演变中的作用。
2.4 骨化三醇在近视防治中的作用
骨化三醇，即1,25-(OH)2D3，是维生素D的生物活性形式，通过激活维生素D受体（VDR）发挥作用。它在促进钙吸收和协调骨骼结构无机盐运输方面具有重要作用。近年来，骨化三醇在细胞增殖、分化和免疫反应调节中也展现出显著影响。考虑到维生素D和VDR在近视发展中的作用尚不明确，本研究通过豚鼠形觉剥夺性近视（FDM）模型，研究了骨化三醇、维生素D和VDR表达的变化及其对近视进展的影响。
2.5 研究方法
研究人员通过四个星期的形觉剥夺诱导豚鼠近视，研究骨化三醇对近视的作用。采用非靶向代谢组学方法分析玻璃体内代谢物的差异，并检测视网膜维生素D受体（VDR）的表达情况。在形觉剥夺后，豚鼠腹腔注射不同浓度的骨化三醇。四周后，通过屈光度测量和生物特征分析来评估近视进展情况。
2.6 研究结果
研究结果表明，形觉剥夺导致豚鼠近视，其特征为脉络膜和巩膜厚度减少、胶原纤维紊乱及巩膜胶原纤维直径减小。值得注意的是，近视豚鼠玻璃体中骨化三醇表达减少、血液中维生素D和骨化三醇水平降低以及视网膜组织中VDR蛋白表达降低。骨化三醇给药可以有效减缓近视进展，保留脉络膜和巩膜厚度，并防止巩膜胶原纤维直径减少。
以下重点罗列骨化三醇给药后的研究数据结果：
2.6.1 骨化三醇可显著改善形觉剥夺性近视进展
每日腹腔注射骨化三醇后，评估了治疗第 0、2 和 4 周时的屈光不正和眼轴长度。总的来说，第 2 周和第 4 周的研究结果表明，相对于不使用骨化三醇，施用骨化三醇有助于减轻屈光不正和眼轴长度进展。
2.6.2 骨化三醇可抑制形觉剥夺性近视豚鼠脉络膜和巩膜变薄
形觉剥夺 2 周和 4 周后，进行 HE 染色分析。总的来说，研究结果表明骨化三醇缓解了形觉剥夺后 2 周和 4 周观察到的脉络膜和巩膜厚度的减少。
2.6.3 补充外源性骨化三醇可显著改善患有形式剥夺性近视的豚鼠维生素 D 水平的降低
在五组豚鼠的实验结束后，使用 ELISA 试剂盒测量它们血液中维生素 D 和骨化三醇的水平。研究结果表明，服用外源性骨化三醇后，维生素 D 水平显著提高，但由于形觉剥夺而降低。骨化三醇剂量越高，维生素 D 水平的增强效果就越显著。值得注意的是，在骨化三醇剂量为 0.5 μg/kg 时，治疗组中维生素 D 和骨化三醇的浓度与对照组中观察到的一致（下图 A、B）。
2.6.4 补充外源性骨化三醇显着增强形觉剥夺性近视豚鼠巩膜胶原纤维的形态和直径
上图示，分别通过扫描电子显微镜和透射电子显微镜分析巩膜的外部形态和胶原直径。与对照组相比，FDM组豚鼠巩膜胶原排列紊乱，密度和直径减小。值得注意的是，骨化三醇补充剂显著改善了这些形式剥夺性近视引起的结构改变。经过四个星期的治疗后，巩膜胶原组织得到改善，密度增加，直径增加，表明结构显著恢复（ 上图 C-E）。
2.7 骨化三醇和VDR在近视中的作用
该研究强调了近视豚鼠中骨化三醇和VDR表达的显著降低，并证明外源性骨化三醇补充剂可以阻止近视发展，增加脉络膜和巩膜厚度以及巩膜胶原纤维直径。FDM豚鼠屈光不正和眼轴长度显著增加，脉络膜和巩膜厚度显著减少，同时骨化三醇、维生素D和VDR浓度显著降低。骨化三醇的应用有效抑制了近视屈光不正的进展和眼轴的延长，并显著改善了豚鼠脉络膜和巩膜组织的变薄。研究结果证实，补充骨化三醇不仅可以阻止近视进展，还有助于脉络膜和巩膜增厚，以及巩膜胶原直径的增加，为近视预防药物的开发和应用提供了坚实的证据。
2.8 未来研究方向
需要进一步研究以阐明骨化三醇减轻近视的具体机制。目前文献认为，维生素D3可能通过与转化生长因子Beta (TGF-β) 途径相互作用来调节胶原蛋白I的表达，从而防止巩膜胶原蛋白的减少。该研究团队提出，骨化三醇可能通过抑制眼部炎症标志物来阻止近视进展，这一假设值得进一步的实证研究。维生素D在体内的生理作用不仅归因于骨化三醇-VDR途径，还归因于涉及CYP11A1衍生的维生素D代谢物与VDR或RORα/γ相互作用的途径。在本研究中，主要考虑骨化三醇通过VDR途径在近视发生和发展中的调节作用。未来的研究应深入研究骨化三醇的生物合成和代谢途径，增强我们对其在近视发病机制和预防中潜在作用的理解。
结语
该研究首次报告了实验诱发近视的动物体内骨化三醇水平降低。补充骨化三醇可以缓解近视加深，抑制脉络膜和巩膜变薄。近视的发生和进展与体内骨化三醇的浓度密切相关。
相对于该研究尚处于临床前研究阶段，笔者曾在近视防控新突破：口服疗法一文中提及，来自丹麦研究团队的7-MX，作为咖啡因的代谢产物，可增加后巩膜中胶原蛋白的浓度和胶原纤维的直径，截至2023年12月，7 -MX目前已在丹麦超过 1171 名儿童使用，人体使用已有超过12年的历史，显示出作为一种无毒、无副作用的口服近视控制药物的前景。
本研究的骨化三醇影响近视的确切机制仍需进一步研究，但该研究结果为探索创新近视防控疗法提供了重要的基础，为开发新的近视管理策略提供了新视角。
参考文献：
1.Yu, CY., Dong, L., Li, YF. et al. Vitamin D and myopia: a review. Int Ophthalmol 44, 95 (2024). 网页链接
2. Liang, R., Shi, W., Li, T. et al. Effect of exogenous calcitriol on myopia development and axial length in guinea pigs with form deprivation myopia. Sci Rep 14, 11382 (2024). 网页链接