原创 青白视角 Aggie 青白视角 2024-05-21 10:35 浙江
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英国东安格利亚大学(UEA)的研究人员在眼科耗材技术方面取得了重大突破，开发了一种用于3D打印眼内入口物的新型树脂。这项创新可以提高白内障和屈光手术眼内入口物的开发及生产效率。
前言
2024 年 5 月 19 日，来自英国东安格利亚大学的研究团队在《当代眼科研究》发表的研究成果《立体光刻快速成型透明、可折叠、非屈光性人工晶状体设计：概念验证研究》，即《立体光刻快速成型透明、可折叠、非屈光性人工晶状体设计：概念验证研究》。研究课题有来自生物科学学院和药学院的研究人员。
总的来说，研究人员开发了一种基于立体光刻技术的工艺，用于生成不具有屈光性能的透明晶状体设计模型，作为概念验证。这个过程有可能促进新型人工晶体的开发，允许无限的设计迭代，并为科学家们探索更广泛的材料提供了可能性。研究人员开发了一种含有纤维素2-苯酚醋酸酯、聚溶液剂二甲基纤维素酯和合适的光激发的光聚合树脂，用于生产类似灯泡的3D物体原型，并利用立体光刻(SLA)技术成功制造了不具有脊柱功能且具有环预设计的一体式灯泡3D物体。根据光源光谱测定，所得3D物体是透明的。乳酸脱氢酶测试证明了晶状体细胞对原型材料的耐受性，并且在体外直接填充人体囊袋模型时，观察到了明显的可折叠性和形状。这个原理验证研究证明了用于研究和开发类水晶3D原型（例如人工晶状体）的快速原型制作过程的潜力和意义。
在看文章之前，我们先来理解什么是Stereolithography（立体光刻）。立体光刻技术（SLA，Stereolithography Appearance）是应用最广泛的快速原型技术。它生产高度精确和细节丰富的可以的手臂部件。这是首个快速成型工艺，由3D Systems公司发明家Charles Hull于1988年推出。SLA使用低功率、高度聚焦的分区激光在桶液体光敏聚合物中逐层勾画出三维物体的连续物体当激光勾画层时，僵尸固定，剩余区域保持大象。当层完成后，旱地在表面上移动以使其平滑，然后再画沉积下一层。平台恢复一个等于层厚度（通常为0.003-0.002英寸）的距离，沉积层形成在完成先前的层上部。这一勾画和平整的过程重复进行，直到构建完成。完成后，部件被提升出液槽并排干。聚合物被擦拭去或冲洗掉。在许多情况下，通过将部件上切下支撑件，表面表面进行抛光、打磨或其他精加工。
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研究介绍
2.1 背景
白内障是一种晶状体混浊，是全世界导致失明的主要原因。1、2超过50 %的失明是由这种病理引起的，因此群中发病率更高。延长，白内障的出现率预计将上升。1目前，白内障唯一有效的治疗方法是手术。3在白内障手术中，通过执行撕囊技术仅在晶状体前囊中形成一个圆形开口（直径约5毫米） 。然后通过超声波乳化术乳化并提取白色内障晶状体。4然后将人工晶状体（IOL）入口囊袋内，以自然晶状体的屈光力。5在此过程之后，光线可以自由地穿透透明的人工入口晶状体。6这使得在加速中形成高质量的视线图像并进而提高视力。7 , 8
IOL由视轴内部并提供屈光特性的光学元件和在囊袋内部提供支撑和稳定性的谐振元件组成。9目前，人工晶状体的制造使用了多种材料。它们可以是刚性安置的移动体，例如聚甲基支架支架（PMMA），也可以是柔性材料，例如纤维素树脂、有机硅和水电解质。10使用具有高支架的柔性生物材料可以通过较窄的嵌入式接入人工晶状体，这对的破坏较小，且与下部的楼梯扶手有关。因此，入口可折叠人工晶状体比楼梯刚性人工晶状体更可取。9同样，有不同的人工晶状体设计用于入口内部节的不同的布局。这些包括单件搭件配置、板式布局或开环式以及有角度或平面布局设计。11 , 12
IOL的制造主要采用模压法和车床法。13、14模制造人工晶状体是通过将可聚合树脂插入模具中并加热以引发材料的热聚合来生产的。13另外，车床加工涉及生产棒材，这些棒材被切割成盘形结构，然后用车床加工来生产人工晶状体。15、16一旦形成，人工晶状体被抛光，以除去任何可能损伤的人工晶状体表面光滑度的α影，同时保留锋利13 , 14虽然利用这些制造技术可以生产出高质量的人工晶状体，但它们也有许多缺点，特别是在制作新的人工晶状体设计原型时。首先，这些方法特别运行，因为它们需要高要求的清洁程序和多个步骤的执行。17在成型的情况下，由于聚合物从模具中溢出，人工晶状体的边缘可能会产生假影。如果在入口前不将其移走，可能会18另一个问题是与使用专业设备的高成本，这些设备经常因损坏和疲劳而需要更换。17这些使人们希望寻求更快且增加成本限制的人工晶状体生产技术。
增材制造允许通过逐层沉积材料配方整个结构来制造在计算机辅助设计（CAD）软件上设计的目标。 19 , 20在目前可用的不同类型的增材制造技术中，SLA通常是制造镜头的首选方法。21该工艺有许多优点，包括高分辨率和制造速度、可使用材料的多功能性以及同时使用它们的可能性。22这些属性使SLA成为一种有前景的技术，可加速新型IOL 原型的生产。
虽然之前的研究已经尝试使用增材制造技术来生产人工晶状体，但没有一篇研究分析过制造模型的结构以及对原型特异性的物理化学、机械和生物特性的分析。23-25研究人员在此报告了一种通过SLA使用内部开发的光聚合配方用于生产和表征类注塑3D物体的方法。使用这种材料可以生产出具有此类入口物所需机械性能的透明装置。外部测试了材料的细胞相容性，证明聚合物对不会晶状体上皮细胞引起毒性反应。，这个概念验证研究表明，虽然应严格选择适当的技术，但可以使用SLA所用的材料来生产类似模具的3D物体。此外，还建立了一套表征技术，并适用于使用非专业设备对打印入口物进行分析。研究结果表明，在考虑将其评估制造屈光性人工晶状体（IOL）之前，该过程还改进和额外的测试。然而，它仍然适合生产原型，可能有助于研究人员开发创新的治疗耳机耗材，以应对特定的临床挑战。
总结来说，白内障作为全球主要的致盲原因，推动了人工晶状体制造技术的发展。传统的模压法和车床法虽然能够生产高质量的IOL，但在制造新设计原型时存在许多局限性。材制造尤其是SLA技术的应用，为快速、成本效益高的IOL生产提供了新的可能性。尽管目前还需要进一步研究和改进，但SLA技术有望在未来的IOL设计和生产中发挥重要作用，促进防护入口设备的创新发展。
2.2 研究内容
2.2.1 材料和方法(略)
2.2.2 结果
2.2.2.1 制作没有折射功能类似透镜的3D物体原型
SLA成功地设计了以标准IOL为模型的入耳式装置。利用Blender创建不具有复位功能的类灯泡3D立体视觉制作的CAD模型。该模型基于带有环形骨架的一体式IOL；在这种情况下，光学部件的两面都是外接的（图1）。到达预期的长度为13毫米，光学直径为6毫米，厚度设定为0.9毫米。这些器件的制造采用了由容器2-苯阿妥乙酯(POEA)和聚溶液由二甲基丙烯酸酯(PEGDMA)组成的树脂。以优化树脂的成分进行了专题研究。选择含有93% (w/w) POEA和7% (w/w)的树脂。 PEGDMA的配方来制造入口物。在这些实验中测试的所有配方中，光引发剂与树脂总质量的比例保持在额外的1% (w/w)。
图1：通过立体光刻技术生产不具有恐吓功能的类模具3D傀儡的模具。为此开发并使用了由集装箱化学分子和交联剂组成的树脂。
制造完成后，采用标准设计数字卡尺测量入口物的尺寸。打印器件与CAD模型的尺寸对比精度为光学直径94.5%，厚度比CAD模型理论尺寸高64%。这些数据表明，尽管该装置成功制造，但尺寸精度受到影响。
2.2.2.2后固化效率评估
通过在 d-氯仿中预成型完全或部分后固化的样品并随后使用以下方法检测浸入溶剂中的偶联来该实验还用于确定聚合残留分子的精确点燃和加热的最短时间。结果表明，爆炸1小时后，未反应分子的数量大幅减少，但随着时间的延长，未反应分子的数量并没有进一步减少（图2）。，得出的结论是，热后固化用于完成容器内装载填料的因此聚合是必要的。从光谱中可以看出，在真空中加热4小时后没有检测到分离分子。
图2：1H NMR光谱是通过对经过不同阶段的后固化过程（用405 nm紫外/可见光照射1小时并在80 °C下加热）的打印类IOL器件的孵化介质进行分析而获得的。4.8- 5.2 ppm处的信号强度（以黑色近似突出显示）是由聚合物中浸出的剩余未反应填料的烯基产生的，随着后固化时间的延长而降低。
2.2.2.3 无重力功能的类透镜3D物体的物理化学表征
玻璃化转变温度（时间G）的印刷聚合物通过DSC进行评估。根据结果（图3(A)），此时G形成的印刷器件的交联聚合物的温度为4.85 ± 1.09 °C，这表明该该材质目前可能是橡胶状且柔韧的。
图3：形成SLA制造入口物的生物材料的物理化学特性。此时G是从DSC分析的一个加热循环中第三次获得的，值为4.7 ± 0.4 °C (n = 3) (A)。聚合物热重分析下面的热分析图显示，它在 388.2 ± 2.1 °C 时开始降解（n = 3) (B)。画出一幅内溶胀比变化的线图表明，聚合物在这段时间内部没有吸收任何水（n = 4) (C)。
通过热重分析（TGA）评估聚合物的热稳定性。据数据显示（图3(B)），交联聚合物在〜382.4±2.17°C开始分解。降解发生在前期中，在~450° C时完成。最后，通过外部进行膨胀测试来评估入户物在建筑物房水的环境中的行为。将打印装置在35°C的PBS（pH 7.4）中进行1个月，并记录不同的记录点的重量。由于它们的重量在整个分析过程中保持恒定（图3(C)），结论是，由于其高可靠性，该装置不吸收任何水。测量的高水接触角验证了这一点通过座滴技术，其瞄准为82.3 ± 3.2°。这与商业IOL AcrySof ®的水接触角相当，即84.4 ± 0.09°。27
2.2.2. 4 光学表征
通过测量材料的光学照明率来研究斑状的可见光。分析结果表明，照明物影响了它们所暴露的80-85%的可见光（图4(A)）。最终导致透光速率下降3%。还通过在网格线背景下对器件进行结论来评估器件的光学特性（图4(B)）。这表明，根据网格线测量得到的结果，入口物相对透明并允许网格线可视化。
图4：打印的灯泡状3D物体的光学特性。(A) 烘干装置的光谱湿度。将一组入户物用灯泡状消毒1小时，放置其透光率与未消毒的入室物进行比较允许。光谱表明，印刷可见光器件范围（380-700 nm）内的光干扰，并且最终克服过程使光干扰率略有下降约3%。获得透光率(%)，并针对300– 900 nm 的波长范围进行表示。数据表示为精度±标清（n = 9）。(B) 在类似 IOL 的印刷物体前方看到的网格的纬度。尺比例代表 1 毫米。
2.2.2.5 机械特性
扭转这个拉伸强度测试表明，干燥时这些结构在与光学部件分离之前承受的力为0.56±0.07N并且在37°C的PBS中舷后，该值降低至0.39±0.05N。在两种情况下下，它们均符合 ISO 11979-3 规定的 0.25 N 轻微。
2.2.2.6 形态学评价
使用扫描电子显微镜（SEM）评估打印的灯泡状物体的形态。装置的中心部件保持光滑的圆形形状，并且其上表面相对均匀（图5（A））。同样，也可以观察到明显的明显的定义（图5(B)）。头部部分和光学部分的垂直边缘都是一致且一致的。然而，垂直边缘和水平表面相交的点在外观上是圆形的，没有形成尖锐的方形边缘，这是一些IOL制造商所青睐的特征（图5(C)）。
图5：扫描电子显微镜图像显示了打印和后固化的人工晶体入口物的特征。中间是中心组件的补充图，白色箭头突出显示了外部边缘，白色箭头标记了该部分的中心(A)。中部部件和中部部件(B)之间连接处的前置图。右侧是中心部分和雷达物之一的倾斜角图像。请注意，该图像捕获了中心部件和中部部件(C)的垂直边缘。
2.2.2.7 打印入口物的生物相容性
研究了后固化过程对打印类晶状体模型生物相容性的体外影响。未进行后固化或已经历不同阶段的后固化方案的样品与 FHL-124 晶状体细胞共 48 小时外部。此后时间段，进行LDH测试。在未使用后固化工厂的细胞中检测到细胞中LDH浓度最高。这些水平与对照有显着不同，正如文献分析和Tukey测试所证实的那样（p ˂0.05）。图6结果表明，当细胞在经过淬火后固化的模具存在下培养时，LDH水平显着下降。当装置在经过淬火步骤后在真空中加热时，细胞死亡水平似乎进一步降低，使得细胞死亡与仅细胞对照细胞并无明显不同。还观察到热处理持续时间的增加导致入口物的毒性降低。当军事装置在接近后加热过夜时，检测到最低的细胞毒性。在该实验组中，细胞死亡水平与仅细胞的阴性对照相当。因此，得出的结论是，必须用点燃装置1小时并在真空中加热过夜，以尽量减少这些装置引起的毒性。
图6：一组晶状体细胞系FHL-124进行LDH测试来分析印刷器件的细胞毒性。结果表明，用紫外线/可见光（405 nm）处理镜片在80 °C下加热可降低的细胞毒性。仅在固化聚合物组中观察到的细胞毒性显著增加。改进的处理组中的LDH释放与对照（无聚合物）相当。细胞毒性一组市售试剂盒（Roche）在48小时的培养期后释放的总LDH来评估。数据表示为平均值±SEM（n = 9）并标准化为可选。*表示与控制有显着差异（p < 0.05，单向方差分析与Tukey检验）。
2.2.2.8 将SLA制造的晶状体模型体外植入体人体囊袋中
针对临床场景，打印的类晶状体物体被折叠并装入IOL注射系统，然后射入带有PBS的培养皿中（图7）。注射后，折叠的入孔物展开并恢复其自然模拟形状，而不是其影响结构特性。
图7。数字视频显示了从手术喷射器中管道输送类似的3D物体。前三张图像（A-C）显示了原型（用箭头表示），位于喷射器内部并被管道输送到水介质中。入口物从注射器释放后展开（D，E），直到恢复其原始形状（F）。
已经证明打印设备可以通过临床工具成功成功，下一步是展示打印原型可以入户气囊（图8）。为此，使用了人类气囊模型。该系统通过体外进行模拟白内障手术生成。标准使用的IOL注射器成功熔断一个打印的类晶状体气流进气囊袋中，且囊袋没有破裂。进气装置位置居中，没有引起囊袋的异常变形。
图8：数字显示图像显示了在体外人体囊袋模型中入耳式人工晶状体装置的过程。图像（A）中可以看到入耳式生物溶解到囊袋中的过程。一旦入耳式囊袋，植入入物恢复了其原始形状，并且没有引起囊袋的任何变形（B）。
2.2.3 讨论
虽然当前的人工晶状体制造技术可以生产出高质量的产品，但原型设计和制造方法还有很大的改进空间。在当前实践中，新颖设计的生产需要制造新的模具或其他专业设备，从而产生相关费用并且延长了制造时间。此外，容纳制造设备所需的大空间使得研究人员更加难以接近。这阻碍了新型人工晶状体的开发，其设计和材料性能的改进可以预防并发症。使用SLA快速制造IOL可以加速原型制造过程，从而节省模具制造或大量车削程序。虽然之前的研究尝试使用SLA来生产IOL，但这些研究容易提供尺寸精度、机械性能和生物相容性的定量评估。因此，所得结果入口物的功能得到证实。
本研究的原理验证研究旨在展示使用 SLA 技术生产 IOL 原型，以及可打印材料形成可满足某些要求（例如生物相容性和机械强度）的 IOL 的潜力。在考虑进入其应用的进一步阶段之前，研究人员还分析了需要改进的方面。
为了演示该过程，研究人员制作了一个带有标记的光学区域和环形预置的标准IOL设计。研究人员选择POEA作为主要模块，PEGDMA作为交联剂来制造类似IOL的入口物。POEA是合适的，因为它是一种相对结构（1.52）的芳香族结构，而 PEGDMA 是一种脂肪族双功能交联剂，可与混合物中建立具有适当机械性能的原型。
一旦打印出类似人工晶状体的模型，就会研究理论尺寸和物理尺寸之间的精度。虽然入口物的所有部件均已成功制造，但打印设备的物理尺寸与CAD模型的物理尺寸不同。SLA制造的模型中心部件直径的平均精度为 94.5 ± 0.4%。然而，该器件的厚度比 CAD 模型的厚度高 64 ± 7.8%。这表明需要进一步优化来限制对树脂的深度深度。有利于限制固化深度，但会导致逐层制造，从而影响物体的光学质量。然而，3D打印行业的持续创新促进了高分辨率打印机的发展，这些打印机的功能布局与光学设备的制造更加兼容使用此类系统制造人工晶状体，再加上本工作中报告的配方和表征方法，可以加速创建新的人工晶状体原型并将其推进临床前测试阶段的过程。
接下来，研究人员对打印的雕塑状物体进行后固化过程，以完成任何未反应的花朵或聚合物链的聚合，因为这将提高机械强度和生物相容性。 70°C的真空烘箱中加热，对器件形成进行后固化。暴露在短时间内会激活未反应单体和聚合物链之间的化学键。真空下加热加速了这一过程，同时防止了氧气的产生。 NMR分析和LDH细胞毒性测试表明，确保梯度未反应成品的最佳后固化时间是UV烘烤1小时，然后在真空烘箱中进行过夜过夜。细胞毒性测定表明，必须后固化的工厂入口物引起的毒性水平显着下降，阴性对照不包含任何细胞与细胞接触的装置。然后，过夜后固化的入口物引起的死亡水平显着下降，与阴性对照的装置细胞死亡水平相当。因此，得出的结论是，后固化方案通过消除SLA后残留在聚合物内部的未反应单体，提高了打印设备的生物相容性。
通过进行物理化学表征来评估所制造原型在白内障手术中的适用性。通过在35℃（人眼的温度）的水介质中进行溶胀测试来计算平衡含水量。由于其相似性，类晶状体模型这种聚合物结构不吸收任何水。这可能有利于某些防止人工晶状体中出现的反光现象，并有利于晶状体在入口囊袋后保持其尺寸。通过光学推理并通过测量光谱评估了设备的亮度光学抛光率。这表明它们是透明的，尽管它们的透明度比 AcrySof ® 人工晶状体低约 10%。 28 然而，值得注意的是，本生产制作没有抛光步骤。
用于白内障手术的IOL还需要配备其他功能，包括可折叠/展开和倾斜部分在从光学部分分离前能够承受0.25N的力。使该入口物能够在通过小切口注入时承受的机械承受力。样品打印的DSC分析显示，用于制造人工晶状体（IOL）的聚合物具有4.7±0.4°C的玻璃转变温度（Tg）。确定Tg至关重要，因为它表示聚合物从硬脆状态转变为更柔软性和灵活的温度状态。这种灵活性对于IOL隔膜来说，因为在白内障手术期间需要将其折叠方便通过小切口插入。Tg的一致性，通过其狭窄的范围宽度的建议，确保了聚合物在关键的折叠和插入阶段中将表现出可预测的行为。
此外，DSC曲线提供了-5.6°C的起始温度和11.96°C的结束温度，表明聚合物在远低于预期的温度开始软化，并在正常的生理温度以上保持灵活性。这种特性对于手术来说中IOL的操控按键，因为它使得能够轻松处理，而不影响材料在眼内定位后恢复原状的能力。
通过测试，研究人员证实了IOL的拐角部分能够在从光学部分分离之前承受冲击力为0.25 N机械阈值的拉力。这种在热和机械方面的加固性对于在通过小波形注射期间承受的机械载荷关键，特别是在乳化技术用于IOL入口的白内障手术中。进一步的化学表征包括TGA，确认形成了具有高热稳定性的入口物聚合物。使用扫描电镜评估了打印设备的形态。通过这种技术获得的图像显示设备的所有部件都以相对较好的分辨率成功制造出来。通常，表面是光滑的屋顶，尽管这些模型中没有形成预防继发性白内障设备所需的方形边缘。
最后，使用离体人体囊袋模型进行了入户测试，以评估这些设备在注射过程中承受的机械振动的抗性。SLA制造的类雕像状物体使用手术注射器注入囊袋。因此，通过临床仪器使用这些设备在人眼中的可入户性得到了证实，它们具有在此过程中承受的适当的柔韧性和机械强度。此外，还确认了入户设备的尺寸足以适合入户，因为不会引起气囊袋子的异常拉伸或变形，这可能会影响其光学性能。
2.3 结论
接近概念研究表明，SLA技术可用于直接和快速制造具有相对对称性、良好透明度、可折叠验证性和生物相容性的类IOL物体。本研究已经证明了可以快速原型化IOL，需要首先开发因此，这将促进创造出使用传统制造方法难以原型化的新型IOL设计。本次研究产生的模型具有光学清晰性、噪声性，并满足ISO 11979-3所建立的预期拉力要求。体外进行的LDH分析确认了与晚期定制医疗设备接触的细胞中不存在毒性反应。本研究还展示了在体外先进的人体囊袋模型中制造设备的可折叠性和可操作性然而，需要进一步研究以提高打印分辨率，提高尺寸精度，另外未来需要优化的其他方面还包括工艺的可扩展性和可重复性。
评析
该创新研究将材料科学与医疗诊疗需求相结合，需要广泛的跨专业知识融合来合作开发这些类型的眼科耗材和设备。
后续概念论文是UEA关于「快速3D打印技术在人工晶状体设计中的应用」---「基于快速计算机验证辅助设计、3D打印配方和打印后精加工工艺的人工晶状体（IOL）原型开发新工艺」研究系列中的开篇文章。接下来，研究团队将在扩大生产和提高打印分辨率以提高尺寸精度上继续努力。进入临床试验阶段还需要数年时间。
IOL的历史和现有制备材料，包括PMMA和硅胶，近年来主要使用丙烯酸脂材料。目前，由于具有优良的透性、生物相容性以及在眼内的稳定性和安全性，亲水性丙烯酸酯（水凝胶）和疏水性丙烯酸酯是最常见的材料。当前制造IOL的方法使用车削和模具技术。这些方法虽然能生产出高工程质量和高质量的设备，但在设计难度和定制方面存在自身的光芒。
虽然这项创新技术仍处于早期开发阶段，但具有显着的优势：可以快速设计各种不同的人工晶状体，快速制造小批量或批量生产的新晶体，整个产品开发生命周期，并适应不同客户的要求。首先，开发了本身适应3D打印的创新材料，开发了具有更好光学性能的新材料，可以制造不仅能矫正视力还可以增强视力的晶体。其次，3D打印能带来：1）个性化定制：可以根据病人的眼部结构和视觉需求个性化定制晶体，可以改善视力矫正和舒适度；2）实现复杂设计：3D打印使生产制造以前难以实现的复杂形状的晶体成为可能，这些设计可以更好地解决更多的愿景问题；3）更高的生产效率：与传统方法相比，3D打印可更快地设计、测试和制造晶体；4）实现可及性：通过使用3D打印、定制或高质量晶体的生产成本可能会降低，使更多的患者负担负担，特别是在经济不发达的地区，从而带来更好的公共卫生结果。此外，该创新技术未来与前沿技术的将带来更多可能性：1）例如研究人员接下来将3D打印与先进的成像技术结合，帮助生产适合每个患者眼睛的晶体，减少支架；2）这是一项新技术通过实现便携式制造来提供偏远和落后地区的屈光不正解决方案；3）针对高端市场，还有潜力支持优质定制晶体的经济生产，从而提高更医疗保健环境下的手术效果，提高患者满意度和手术效果成功率。
目前该技术已获得美国专利，并在UEA大学推出推动创新和商业化研究的大学企业 UEA Enterprise继续开发。
该研究通过创新发展基金和概念验证拨款、人道研究信托基金工程以及物理科学研究委员会（EPSRC）的资助，后续进一步的开发资金由该大学医学研究委员会（MRC）影响加速账户（IAA）提供资金支持。
目前全球多个高校科研团队对3D打印人工晶体都产生了浓厚的兴趣，并在积极攻克相关技术突破。如可定制化的高光学性能且人眼友好的3D打印人工晶体问世，该技术及衍生产品既可下沉市场又可升维需求，该突破或将彻底改变目前白内障的治疗手段。
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