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从创建到被吉利德49亿美元收购不到5年，Forty Seven公司有何独特之处？
原创 药明康德 药明康德 今天
▎药明康德内容团队编辑
短短5年的时间，它完成了从最初创建，到IPO上市，到今日被吉利德科学公司收购的历程。“别吃我”信号到底有什么特别之处？Forty Seven公司又有什么创新疗法获得吉利德科学公司的青睐？今天，药明康德内容团队将与读者分享这些问题的答案，而回答这些问题，要从我们身体中的一种常见的白细胞说起。
白细胞中的“大胃王”
提到白细胞，我们可能都不陌生，这是血液中重要的细胞类型，是人体对抗外来病原体入侵的“重要卫士”。我们通常说的白细胞包括了多种细胞类型，例如，分泌抗体的B淋巴细胞，杀伤肿瘤细胞和病原体的T淋巴细胞。而其中有一种类型称为巨噬细胞（macrophages），这些细胞是白细胞中的“大胃王”，它们消灭病原体的方法是将病原体“吃掉”。除了消灭病原体以外，它们还能消灭身体中异常的细胞。那么问题来了，巨噬细胞是如何将不能吞吃的正常细胞，和病原体/异常细胞区分开来的呢？
细胞佩戴的“别吃我”标签
科学家们的研究发现，正常细胞表面表达着一种叫做CD47的蛋白。CD47就好像细胞上贴了一个“别吃我”的标签，当这种蛋白表达水平高的时侯，巨噬细胞就不会吞吃这些细胞，从而避免了将正常细胞消灭的“误伤”现象。然而，在2009年，斯坦福大学的Weissman教授带领的研究团队首次发现，在一些白血病癌细胞中，CD47的表达也会升高，而这会帮助它们逃脱巨噬细胞的吞噬。这篇论文发表在顶尖科学期刊《细胞》上，也揭开了科学家们基于CD47蛋白，开发创新抗癌疗法的序幕。
扭转巨噬细胞“食欲”的创新疗法
后续的更多研究表明，巨噬细胞能否成功“吞吃”癌细胞，取决于“吃我”信号和“别吃我”信号之间的平衡，如果“吃我”信号压倒了“别吃我”信号，那么巨噬细胞就能“大快朵颐”，而如果“别吃我”信号占了上风，巨噬细胞就要“节食”了。而基于Weissman教授的研究创建的Forty Seven公司，着重开发的是针对CD47的抗体。这种抗体通过与CD47蛋白结合，削弱了“别吃我”信号，让巨噬细胞能够“吞吃”癌细胞。而且，这种抗体还可以与增强“吃我”信号的其它抗癌疗法联用，进一步增强巨噬细胞吞噬癌细胞的能力。Forty Seven公司的主打在研疗法就是一款阻断CD47信号的单克隆抗体，名为magrolimab。
▲抗CD47抗体的作用机制（图片来源：Forty Seven公司官网，点击可见大图）Magrolimab治疗血液癌症的临床效果
Magrolimab在治疗不同血液癌症的临床试验中已经表现出良好的疗效。去年Forty Seven公司在美国血液学会（ASH）年会上公布了它在1b期临床试验中的积极结果。该项1b期临床试验旨在验证magrolimab与azacitidine联合治疗不适合化疗的高风险骨髓增生异常综合症（MDS）患者和初治急性髓系白血病（AML）患者时的疗效。截至2019年11月18日的数据显示，在MDS患者亚组中，患者的总缓解率（ORR）达到92%，其中50%的患者达到完全缓解（CR），33%的患者达到骨髓形态学CR，8%的患者的血液学数据得到改善，8%的患者病情保持稳定。
▲Magrolimab组合疗法治疗MDS和AML患者的临床表现（图片来源：Forthy Seven公司官网）在AML患者亚组中，患者的ORR达到64%，其中41%的患者达到CR，14%的患者达到完全缓解兼完全血细胞计数缓解（CRi），5%的患者达到骨髓形态学CR。32%的患者的病情保持稳定，仅有5%的患者病情发生进展。
▲Magrolimab组合疗法在治疗携带TP53突变AML患者的临床表现（图片来源：Forty Seven公司官网）此外，值得一提的是，在携带TP53突变的AML患者中，患者的ORR达到78%，44%的患者达到CR。TP53突变通常与预后不良有关，这类患者很难接受现有疗法的治疗。改变造血干细胞移植范式的创新用途
Magrolimab的应用不只限于杀伤癌细胞。它还可能成为改变造血干细胞移植手术范式的重要手段。造血干细胞移植是治疗，甚至治愈多种血液癌症的重要方法。然而，在移植造血干细胞之前，患者需要接受化疗或放疗清除体内已有的造血干细胞。这一处理手段毒性很大，很多患者因为身体原因，无法接受化疗或者放疗，从而无法接受造血干细胞移植，错失治愈疾病的机会。
▲使用抗体疗法清除造血干细胞（图片来源：Forty Seven公司官网）Forty Seven公司解决这一难题的策略是不用化疗或者放疗，而是使用抗体特异性消除体内的造血干细胞。该公司开发出一种靶向cKIT的人源化单克隆抗体。它与造血干细胞表面表达的cKIT抗原相结合能够诱导巨噬细胞吞吃造血干细胞。CD47是细胞表面表达的“别吃我”信号，它可以抑制巨噬细胞的吞噬功能。将抗CD47抗体与抗cKIT抗体联用，可以增强巨噬细胞吞噬造血干细胞的能力，从而达到清除体内造血干细胞的效果。该公司的人源化抗cKIT抗体FSI-174，在非人灵长类动物模型中，与抗CD47抗体magrolimab联用，能够显著清除动物体内的造血干细胞。而且，动物体内的成熟免疫细胞并没有被清除。
▲FSI-174在非人灵长类动物模型中，清除造血干细胞（图片来源：Forty Seven公司官网）Forty Seven公司将开展临床试验，检验这一造血干细胞清除方法在人体中的安全性和效果。如果在人体试验中获得成功，它有可能大幅度提高适于接受造血干细胞移植的患者比例。吉利德科学公司近年来发力开发肿瘤治疗药物，并在2017年收购了致力于开发CAR-T细胞疗法的Kite Pharma公司。该公司的高管在今天进行的电话会议上也指出，收购Forty Seven公司以及其抗CD47抗体，除了扩展其肿瘤学研发管线以外，抗CD47抗体独特的作用机制也可以让它与吉利德科学公司现有研发管线中的其它在研药物联用，进一步提高抗癌效果。我们期待这一具有创新作用机制的抗癌疗法，能够更快展现出它全部的潜力。