一直以来，对于君实提到的116+993联用的方向，都是偏向相信但是没有证据。也看到吉利德CEO讲口服版瑞德西韦时，提到了和3CL之间很可能是and而不是or。今天读到一篇文章，感觉大的方向可以闭环了。分享给大家。
当然了，最终116+993能否走通，一切均为未知，一切看最终临床。但是至少从这个文章来看，RdRp + 3CL两条路线联用，是有效且可以互相促进的，而且明显1+1更能面对不断变异的病毒，它只有躲过两个药品才能最终逃逸。（非专业，但我估计大家能理解）。
实际上，辉瑞特效药就是3cl+蛋白酶抑制剂（利托那韦）的组合，当然利托那韦抗新冠效果不咋样，所以主要是3cl出力。那么换成3cl（993）+RdRp（116）基于同理应该是有可可行性的，而且两者均通过不同机制发挥作用，效果应该大于其它单走3cl路线或者RdRp路线的药物，这样君实老总说的联用就走通了。
只要116能第一批获批，后面的货来了，116+993二代组合应该够应付一段时间了，相信993到临床也不会太慢。
病毒变异太快了，虽然小分子针对的部位不容易变异，全球染缸下，依然有变异降效的可能，另外也查到了993可能的分子式，和辉瑞差异太大，理论上不太会受到辉瑞大规模使用导致变异的影响吧。我猜的。
这是2021年10月发在Nature Communications的文章，专门有一段提到了PF-00835231（辉瑞重拾的一款抗新冠药物，详见相关报道）和瑞德西韦联用的问题。分享给大家
原文如下：
Potential for antiviral combination benefit of PF-00835231 in combination with remdesivir（PF-00835231联用瑞德西韦的抗病毒潜力）
Combinations of antiviral agents, especially those targeting different steps in the virus replication cycle, are a frequently employed therapeutic strategy in treating viral diseases22. As PF-00835231 and remdesivir, a nucleoside RNA-dependent RNA polymerase inhibitor, target different steps in the virus replication cycle, the antiviral activity of the two compounds was evaluated alone and in combination using HeLa-ACE2 cells in a high-content imaging assay23. Viral proteins were detected in this assay using convalescent human polyclonal sera from two different COVID-19 patients followed by fluorescent secondary antibodies and imaging24. PF-00835231 alone inhibited SARS-CoV-2 replication with an average EC50 of 0.13 µM and EC90 of 0.43 µM, whereas remdesivir had an average EC50 of 0.074 µM and EC90 of 0.17 µM (Fig. 3A). Combination studies were performed using a drug testing matrix, and the data for the drug combination were analyzed using reference models (Loewe, Bliss, HSA) to classify the effects of the drug combination as either additive, synergistic or antagonistic (isobologram, synergy scores, and combination indices).
针对病毒复制周期中不同阶段的抗病毒药物组合，是治疗病毒性疾病的常用治疗策略。由于 PF-00835231 和瑞德西韦靶向病毒复制周期中的不同阶段，因此使用 HeLa-ACE2 细胞单独和联合评估了这两种化合物的抗病毒活性。在该测定中，使用来自两名不同 COVID-19 患者的恢复期人类多克隆血清检测病毒蛋白。PF-00835231 单独抑制 SARS-CoV-2 复制，平均 EC50 为 0.13 µM，EC90 为 0.43 µM，而瑞德西韦的平均 EC50 为 0.074 µM，EC90 为 0.17 µM（图 3A）。使用药物测试矩阵进行组合研究，并使用参考模型（Loewe、Bliss、HSA）分析药物组合的数据，以将药物组合的效果分类为相加、协同或拮抗（等效线图、协同评分、和组合指数）。
图片略，见原文
As summarized in Fig. 3B, the combination of PF-00835231 and remdesivir using patient sera for detection, exhibited synergy in two independent experiments with sera from patient #1 and additivity in a single experiment with sera from patient #2 (Fig. 3B). The different classification is most likely due to the different convalescent serum used as detection reagents. These same antiviral data were also analysed using Synergyfinder, which also indicated that the two drugs were additive to synergistic, with a representative graph shown in Fig. 3B. Antagonism was not demonstrated for the combination of PF-00835231 and remdesivir in these studies. The observed additivity/synergy was not due to cytotoxicity, as there was no noticeable cytotoxicity in virus-infected host cells for all the combinations tested. This additivity/synergy is similar to other protease inhibitors used for the treatment of HCV and HIV, which has led to substantial clinical benefit25.
如图 3B 所示，PF-00835231 和瑞德西韦的组合使用患者血清进行检测，在使用患者1 的血清进行的两个独立实验中表现出协同作用，在使用患者2 的血清进行的单个实验中表现出相加性（图 3B） . 不同的分类很可能是由于用作检测试剂的恢复期血清不同。 这些相同的抗病毒数据进行了分析，也表明这两种药物具有协同作用，具有代表性的图表如图 3B 所示。 在这些研究中，PF-00835231 和瑞德西韦的组合没有显示出拮抗作用。 观察到的加性/协同作用不是由于细胞毒性，在所有测试组合中，病毒感染的宿主细胞中没有明显的细胞毒性。 这种加性/协同作用类似于用于治疗 HCV 和 HIV 的其他蛋白酶抑制剂，从而带来了巨大的临床益处 。