代谢功能障碍相关性脂肪性肝炎（MASH/NASH）这个研发黑洞，正在迎来更多的曙光。
6月5日，礼来以EASL国际肝脏大会摘要形式公布了替尔泊肽在MASH患者中进行的II期SYNERGY-NASH研究的积极结果。
这不仅是MASH赛道的一大进展，同时也意味着，在与司美格鲁肽竞逐MASH的赛事中，替尔泊肽也有了更多进攻的筹码，可能将在未来进一步助力其扩大市场份额。
替尔泊肽治疗MASH的希望
SYNERGY-NASH（NCT04166773）是一项多中心、双盲、随机、安慰剂对照的II期剂量探索（dose-finding）研究，其研究招募对象为活检证实为MASH、纤维化f2期或f3期且非酒精性脂肪肝活动评分（NAS）≥4的患者（n=190）。这些患者按1:1:1:1:1的比例随机分配，接受每周一次皮下注射替尔泊肽（5mg、10mg或15mg）或PBO治疗，为期52周。主要终点是在52周时MASH缓解且纤维化没有恶化。
结果显示，有157例患者接受了治疗末期肝脏活检。PBO组、5mg组、10mg组和15mg组达到MASH缓解且纤维化没有恶化的患者比例分别为9.8%、43.6%、55.5% 和62.4%。在155例完成治疗并进行了可评估活检的患者中，5mg组、10mg组和15mg组达到主要终点的比例分别为51.8%、62.8%和73.3%，而PBO为13.2%。
在MASH不恶化的情况下，纤维化改善≥1期的患者比例分别为，PBO组29.7%，5mg组为54.9%，10mg组51.3%，15mg组51.0%。在三个剂量组中，71.7%到78.3%的患者的NAS降低了≥2分，PBO组为36.7%。
该项研究中，也展现了替尔泊肽减重的实力。使用替尔泊肽后，患者体重最多可减轻 17.3%。此外，患者肝酶和肝脏脂肪减少，肝脏炎症和纤维化的血清和成像生物标志物显著降低（p<0.001）。
安全性方面，替扎帕肽的不良反应主要是胃肠道反应，严重程度为轻度至中度。
今年2月，礼来宣布II期SYNERGY-NASH研究达到了主要终点。这也是礼来公布的第一项替尔泊肽用于治疗NASH的临床结果。当时，礼来并未详细说明治疗在多大程度上减轻了肝纤维化，仅表示肝纤维化减轻的结果 “具有临床意义”。纤维化是MASH的主要疾病特征。礼来的首席科学官Dan Skovronsky就此表示，他对这些数据感到 “非常兴奋”。
GLP-1疗法撬动MASH治疗的更多可能
礼来的MASH数据标志着替尔泊肽的一个重要里程碑，目前该药主要用于2型糖尿病和体重控制。礼来计划从MASH出发挖掘GIP/GLP-1双受体激动剂更广泛的心脏代谢潜力。
今年 3 月，FDA 批准了Madrigal公司的口服THR-β激动剂Rezdiffra，这是在加速途径下批准的首个MASH治疗方案。Madrigal公司首席执行官Bill Sibold曾告诉Endpoints，GLP-1疗法可能在纤维化或明显纤维化之前的早期MASH中表现最佳。
但礼来此次更新的II期数据显示，“双G”疗法可能可以治疗更晚期的MASH，因为参加该研究的患者在基线时已出现f2期或f3期纤维化。
而且与Rezdiffra的III期数据相比，替尔泊肽此次的结果也展现出了竞争力。Rezdiffra的III期数据显示，在服用该药最高剂量100mg的患者中，有26%的患者在24周时肝纤维化得到了至少一个阶段的改善且MASH症状未恶化。Akero公司的FGF21类似物efruxifermin在其IIb期研究中显示出迄今为止最高的肝纤维化改善率，在96周时达到75%。
毫无疑问，此次的结果对于其他双受体激动剂布局者而言也意味着一个好兆头。此前，罗氏斥27亿美元收购Carmot Therapeutics时获得了GLP-1R/GIPR双激动剂CT-388。安进的AMG133（MariTide）则采用了不同的策略，即激活GLP-1R但抑制GIPR和激活GLP-1R。这两种候选药物目前都还未开启MASH相关的研究。
作为替尔泊肽的老对手，司美格鲁肽也早早涉足了MASH领域。2016年11月，诺和诺德启动了司美格鲁肽治疗MASH的II期临床试验（NCT02970942）。该研究共纳入了320名伴有肝纤维化（f1~f3）的NASH患者，随机按1:1:1:1接受司美格鲁肽0.1mg、0.2mg、0.4mg（每日一次皮下注射）或安慰剂治疗72周。
研究结果显示，该研究达到了NASH缓解且纤维化不恶化的主要终点，高、中、低剂量组发生率分别为59%、36%、40%，而安慰剂发生率为17%；但该研究未达到纤维化改善且NASH未恶化的次要终点。
司美格鲁肽治疗NASH II期研究结果
基于上述积极结果，诺和诺德已于2021年启动了司美格鲁肽治疗肝纤维化（f1~f3）的NASH患者的III期ESSENCE研究，预计招募1200位患者，试验将于2029年完成。
当然，现有的结果为替尔泊肽在MASH中的临床应用打下了一个良好开端，但任何研究不到最后一刻都存在反转可能性，尤其像MASH这种开发难度相当大的赛道，我们也需耐心等待后续的进展。
$礼来(LLY)$ $歌礼制药-B(01672)$ $石药集团(01093)$
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