2023年即将结束，尽管今年创新药资本“寒冬”未尽，但是新技术、新疗法的发展并未停下脚步。岁末之际，医药魔方Pro策划了《回望2023》系列专栏，邀请不同细分技术赛道的标杆性企业，以领域最前线的视角，回顾所在赛道2023年的里程碑进展，并展望2024年相关赛道有望取得的突破，为行业发展提振信心。
01期
嘉宾：标新生物 董事长兼CEO 杨小宝博士
赛道：蛋白降解剂
杨小宝，标新生物董事长兼CEO；西北大学硕士、华东理工大学博士、美国北卡教堂山分校和西奈山伊坎医学院博士后；2016年加入上海科技大学免疫化学研究所姜标院士课题组，作为技术带头人组建蛋白降解团队，开发了“PROTAD®”蛋白降解专利技术包并实现了全部转化；2021年至今领导标新生物的发展，创建了“GlueTacs®”蛋白降解药物开发平台，推动两条管线获得中美临床批件；作为第一职务发明人累计申请蛋白降解领域发明专利超100项。
蛋白降解剂是一种有别于传统小分子抑制剂和大分子药物的新兴药物类型。目前学术界报道了数10种蛋白降解技术，例如PROTAC、分子胶、LYTAC、AbTAC、AUTAC、ATTEC等。其中临床开发及应用较为成熟的是PROTAC和分子胶技术。
目前，全球有20多款PROTAC蛋白降解剂处于临床开发阶段，最快的项目处于III期临床；分子胶已有获批上市的药物，如来那度胺、泊马度胺等，此外，目前全球有几十款分子胶处于临床研究阶段。值得一提的是，大部分分子胶所降解的靶点都是小分子抑制剂无法靶向抑制的靶点，这也真正体现了蛋白降解剂能够拓宽疾病治疗的靶点范围，同时也解释了为什么有越来越多的初创公司瞄准蛋白降解领域，且几乎所有的国内外大药企均有蛋白降解研发管线的布局和交易。
纵观整个蛋白降解赛道，在前沿技术方面，文献、专利不断增加；在产业方面，各大药企和初创企业竞争愈发激烈，而且越来越多的CRO公司建立了专有的蛋白降解剂筛选或服务平台。这些都侧面说明了蛋白降解赛道在快速发展，也在争奇斗艳，这种“斗艳”不仅仅是蛋白降解剂之间的竞争，也是降解剂与传统小分子抑制剂及其他药物类型之间的竞争。有业内人士认为，未来蛋白降解剂将覆盖肿瘤、免疫疾病、慢性疾病等多种重大疾病，拥有千亿美元的市场前景。
01、2023年里程碑
赛道里程碑
2023年转瞬即逝，蛋白降解领域也带给我们很多惊喜，其中以下几个事件令人印象深刻：
1）2023年12月初，Arvinas和辉瑞公布了ER蛋白降解剂ARV-471联合CDK4/6抑制剂palbociclib的临床数据。结果显示，在晚期或转移性ER+/HER2-乳腺癌患者中，联合用药的总缓解率（ORR）达到42%，中位无进展生存期为11.1个月。这组数据初次证明了蛋白降解剂的联合用药可以克服耐药性。此外，联合用药方案中降低了palbociclib的剂量，避免了中性粒细胞减少症。这显示了PROTAC的组合疗法既有改善疾病治疗的潜力，也进一步降低了毒副作用。
在克服耐药性方面，2023年5月底，贝达药业与C4 Therapeutics的一项交易也引发关注（贝达药业引进了C4 Therapeutics的CFT8919项目）。CFT8919是一款口服、潜在治疗耐药突变的EGFR降解剂，对EGFR L858R突变具有良好的活性和选择性。CFT8919对EGFR广泛的潜在耐药突变具有活性并可通过血脑屏障，具有预防或者治疗患者脑转移的潜力。值得一提的是，这个项目是贝达药业跟进了近两年引进的，表明了其对蛋白降解剂的长期关注。随着CFT8919进入临床研究，PROTAC克服耐药的理论优势有望真正落地，造福病患。
2）2023年11月13日，Kymera在Nature Medicine杂志上公布IRAK4降解剂（KT-474）的临床I期研究结果。Kymera在中重度特应性皮炎（AD）和化脓性汗腺炎（HS）患者中研究了KT-474的安全性、耐受性、药代动力学（PK）和药效（PD）特征以及临床活性。结果表明，KT-474在治疗炎症性皮肤疾病方面具有潜力，这标志着蛋白降解剂向免疫疾病的扩展迈出了重要一步。目前，赛诺菲和Kymera正在进行临床II期研究。蛋白降解剂再次迈向非肿瘤疾病的治疗，给该领域带来了更多发展机会。
3）2023年10月17日，Monte Rosa公司公布了GSPT1分子胶降解剂MRT-2359在MYC驱动的实体瘤中的临床研究结果。初步数据表明，MRT-2359能够显著降解靶蛋白，在MYC高表达的肿瘤患者中表现出更好的治疗效果。MRT-2359的安全性支持进一步的临床开发，在任何剂量水平下均未观察到低血压、细胞因子释放综合征（CRS）或临床上显著的低钙血症的迹象。在2mg剂量水平下，观察到4级血小板减少症和4级中性粒细胞减少症，结果与临床前毒理学研究一致。在2mg剂量下观察到的4级AE是短暂的，并通过剂量减少而消退，表明这种毒副作用是可控的。
就在临床数据公布的同一天，Monte Rosa同时宣布了与l罗氏的最新合作，共同开发针对癌症和神经系统疾病不可成药靶点的分子胶降解剂，合作潜在总额超20亿美元，此次合作进一步反映了MNC对分子胶赛道的重视。
标新生物里程碑
2023年，标新生物也取得了多项里程碑进展：
首先，我们的两款分子胶降解剂GT919和GT929在中美获得临床试验批准，并完成了GT919首例多发性骨髓瘤患者入组给药，公司正式成为一家临床阶段的生物医药公司。目前GT919正在进行剂量爬坡，GT929也预计在本月完成非霍奇金淋巴瘤的首例患者入组给药。
其次，虽然行业面临着资本寒冬，我们在这一年里扎实推动研发进展，夯实研发平台和技术储备，为进一步加强特色优势打下了基础。基于此，我们正在进行的A轮融资也取得了一定的进展，也欢迎更多的投资界朋友与我们接洽。
此外，在商务拓展方面，我们与多家跨国药企、国内制药企业建立了联系，并开始洽谈平台及管线方面的合作，也期待2024年有更多的好消息与大家分享。
02、挑战与机遇
蛋白降解剂前景广阔无疑，但仍存在一些挑战待克服，以下总结其中三点：
1）根据我们自身的经验，一些前期显示良好活性的蛋白降解剂（包括分子胶、PROTAC）在后期推动中会遇到困难，因为针对靶点的降解可能会引入新蛋白底物的降解。蛋白降解的选择性和药效无法用蛋白组学的方式直接显示出来，因此，拥有一套前期有效的筛选系统和合理设计蛋白降解剂的逻辑至关重要。目前尚没有特别高效、大通量、时间周期短的稳定筛选体系。如果有合理设计的手段和强力有效的筛选平台，将会极大推动这个领域的创新发展。
目前很多蛋白降解公司都在开发筛选方案，其中蛋白组学高通量筛选是一个很有利的方案，但是时间成本高、效率相对低。另外，利用AI技术筛选和合理设计蛋白降解剂也是很好的一种方法，标新生物目前也在建立自己的AI筛选平台，利用自己的数据库进行模拟，希望从模型优化中得到一些启发，来指导蛋白降解剂的设计。同时，我们也在构建自己的创新筛选平台，以提高筛选效率和精准性，预计半年内能够实现。
2）E3泛素连接酶配体是蛋白降解领域的“圣杯”之一，开发组织特异性的E3连接酶配体或者成药性较好的配体都有较大的困难，开发周期长，研发风险也比较高。不过，业界很多机构和公司都在为之努力。
3）尽管PROTAC已经在治疗肿瘤和免疫疾病方面展现潜力，但在包括神经退行性疾病在内的其它疾病中研究进展较少，需要进一步拓展，以开辟蛋白降解领域的新天地。
03、未来展望
往未来看，近在咫尺的2024年，一方面，我们期待能有更多蛋白降解剂项目披露临床进展，指导赛道的发展；另一方面，我们希望蛋白降解剂研发能够扩展更多适应症，以及针对更多不可成药的靶点，为难治或无药可治的疾病带去希望。
未来几年，医药市场一定是传统小分子、大分子以及细胞治疗、蛋白降解剂等新型治疗模式齐头并进的景象。我们希望几年后，蛋白降解剂可以治疗、甚至治愈某些疾病；同时，从技术的角度，希望看到有更多的E3连接酶可以被用于蛋白降解剂的设计，这也将会是蛋白降解剂赛道的新趋势。
标新生物在未来几年，一方面，会着力建立新兴的药物筛选技术平台，以加速降解剂的研发，更好地解决脱靶问题和初期安全性评价问题；另一方面会将目光拓展到肿瘤之外，实际上公司已经开始探索非肿瘤疾病的蛋白降解剂了；最后，也是最重要的，我们会重点推进GT919和GT929的临床开发，希望两个项目获得良好的数据，为药物上市做好前期准备。
- 参考资料 -
[1]网页链接
[2]网页链接
[3]网页链接
[4]网页链接
[5]网页链接
$默沙东(MRK)$ $百时美施贵宝(BMY)$ $恒瑞医药(SH600276)$
国内生物医药产业链相关上市公司CXO：药明康德、凯莱英、泰格医药、昭衍新药、康龙化成、阳光诺和、药康生物、药石科技、数字人、诺思格、普蕊斯、药明生物、博腾股份、美迪西、南模生物、毕得医药、金斯瑞生物科技、普洛药业等；医院及诊断服务：爱尔眼科、通策医疗、金域医学、乐普生物，仁度生物，云康集团，美因基因，英诺特，奥浦迈，华大基因，乐普医疗，近岸蛋白，新芝生物，康为世纪，达安基因、新产业、万孚生物、科华生物、中源协和、基蛋生物、冠昊生物、透景生命、利德曼、迈普医学等；科学服务：诺唯赞、百普赛斯、优宁维；医美：爱美客、华东医药、ST美谷、华熙生物等；化学制药：恒瑞医药、复星医药、华东医药、新和成、人福医药、科伦药业、信立泰、丽珠集团、恩华药业、华海药业、海思科、健康元、贝达药业、健友股份、普洛药业、川宁生物、兴齐眼药、华润双鹤、亿帆医药、海普瑞、康弘药业、国药现代、新诺威、新华制药、海正药业、海翔药业、一品红、仙琚制药、宏源药业、国邦医药、东诚药业、京新药业、浙江医药、奥锐特、华邦健康、华北制药、泰恩康、翰宇药业、奥翔药业、九典制药、普利制药、拓新药业、冠福股份、天宇股份、华特达因、哈药股份、福元医药、奥赛康、亨迪药业、东北制药、金城医药、富祥药业、辰欣药业、千红制药、尔康制药、花园生物、海南海药、德展健康、津药药业、卫信康、长江健康、罗欣药业、立方制药、鲁抗医药、司太立、金石亚药、通化金马、江苏吴中、华仁药业、舒泰神、福安药业、力生制药、誉衡药业、常山药业、润都股份、中关村、复旦复华、哈三联、同和药业、诚意药业、昂利康、广生北大医药、美诺华、金陵药业、向日葵、新天地、汉商集团、山河药辅、威尔药业、神奇制药、富士莱、海欣股份等；中药：康惠制药、片仔癀、云南白药、同仁堂、华润三九、白云山、以岭药业、东阿阿胶、达仁堂、太极集团、济川药业、步长制药、天士力、吉林敖东、广誉远、红日药业、珍宝岛、康缘药业、康恩贝、众生药业、昆药集团、葵花药业、奇正藏药、江中药业、贵州百灵、马应龙、健民集团、九芝堂、桂林三金、信邦制药、仁和药业、羚锐制药、佐力药业、中恒集团、寿仙谷、精华制药、上海凯宝、华森制药、贵州三力、振东制药、葫芦娃、佛慈制药、亚宝药业、方盛制药、特一药业、千金药业、万邦德、益佰制药、青海春天、嘉应制药、盘龙药业、龙津药业、沃华医药、香雪制药、华神科技、太龙药业、康药业汉森制药、粤万年青、陇神戎发等；生物制品：智飞生物、万泰生物、长春高新、上海莱士、天坛生物、沃森生物、华兰生物、康泰生物、甘李药业、辽宁成大、通化东宝、华兰疫苗、博雅生物、我武生物、安科生物、西藏药业、派林生物、未名医药、义翘神州、双鹭药业、康华生物、卫光生物、万泽股份、百普赛斯、海特生物、康辰药业、赛升药业、优宁维、东宝生物、四环生物等；医疗设备：迈瑞医疗、联影医疗、微创医疗、澳华内镜、海泰新光、开立医疗、键凯科技、欧普康视、新产业、乐普医疗、鱼跃医疗、安图生物、美好医疗、九安医疗；医药商业：上海医药、益丰药房、大参林、九州通、国药股份、国药一致、中国医药、老百姓、一心堂、百洋医药、润达医疗、重药控股、海王生物、柳药集团、健之佳、漱玉平民、南京医药、华人健康、英特集团、瑞康医药、人民同泰、嘉事堂、鹭燕医药、合富中国、药易购、第一医药、达嘉维康、浙江震元、国发股份等；部分美股医药上市公司强生、礼来、诺和诺德、默沙东、艾伯维公司、阿斯利康、诺华制药、辉瑞、赛诺菲-安万特、福泰制药、硕腾、再生元制药、葛兰素史克、艾尔建医疗、武田制药、Genmab、阿里拉姆制药、卡地纳健康、百济神州、Royalty Pharma、拜玛林制药、传奇生物、Viatris、如瑞迪博士、Juno疗法、神经分泌生物科学、Sarepta疗法、梯瓦制药、Mylan