全新靶点的成药之路，从来都不是一条坦途，譬如KRAS、Bcl-2、Aβ等诸多经典靶点无一不是历经几十年沉浮才换来成药进展。就在上个月，沉寂了30余年的AKT也迎来了破茧成蝶的一刻——全球首款AKT抑制剂capivasertib在美国正式问世。Capivasertib的获批为无数耐药乳腺癌患者带来了新的治疗选择，同时也使得其他在研AKT项目的成药和商业化前景更加明朗。
来凯医药作为国内AKT赛道的领跑企业，也在今年的美国圣安东尼奥乳腺癌研讨会（SABCS）现场展示了令人惊喜的Ib期研究成果，旗下AKT抑制剂afuresertib联合氟维司群可将标准治疗失败的局部晚期或转移性激素受体阳性（HR+）/人表皮生长因子受体2阴性（HER2-）乳腺癌患者的无进展生存期（PFS）的历史数据延长一倍。虽然这只是20例患者小样本Ib期研究的结果，但也不妨进一步对照观察一下afuresertib的疗效趋势。
点击下载：2023年11月第三周创新药周报（附小专题AKT靶点研发概况）
靶向AKT：HR+乳腺癌耐药治疗新选择
乳腺癌是中国女性常见的恶性肿瘤之首，每年至少有十几万人因其离世。在众多乳腺癌亚型中，以HR+/HER2-乳腺癌最为常见，约占总体的62%[1]。
内分泌治疗是HR+/HER2-乳腺癌患者的首选治疗方案，但其PFS晚期后线效果有限（历史数据为3-4个月），并且众多患者容易对其产生耐药性。尽管CDK4/6抑制剂的出现让这类患者拥有了新的治疗选择，但也带来了新的耐药性问题。因此，临床上仍需解决这些患者对内分泌治疗和CDK4/6抑制剂耐药的需求。
点击下载：医药生物行业：/HER2低表达/阴性晚期乳腺癌，SKB264剑指DS-820
PI3K/AKT/mTOR信号通路在调节细胞增殖、生长、蛋白合成、血管生成以及代谢等生理过程中发挥着重要作用，其过度激活也会助长肿瘤细胞的增殖与分化[2]。
来源：参考资料[2]
研究发现，在HR+乳腺癌中，PI3K/AKT/mTOR信号通路的异常激活最为常见，其中雌激素受体阳性（ER+）乳腺癌分别有28-47%、2.6-3.8%以及29-44%患者存在PIK3CA/AKT突变、PTEN功能缺失或低表达[3]。此外，该通路也是乳腺癌患者对内分泌治疗产生耐药性的关键参与者。作为PI3K/AKT/mTOR信号通路的关键中心节点，AKT也因此成为了前景可期的乳腺癌治疗靶点。
Afuresertib：PFS翻倍，安全可控
放眼全球，AKT抑制剂赛道竞争并未形成焦灼之势，仅capivasertib一款产品遥遥领先，而其余19款临床在研药物尚处于早期阶段。先驱者总是成为后继者的参考和超越对象，capivasertib因此成为了AKT赛道的产品标杆。
从目标患者群体以及治疗场景来看，来凯医药与阿斯利康的开发思路不谋而合，同样看好AKT抑制剂与氟维司群的联用价值；同时，由于AKT异常激活在乳腺癌内分泌治疗耐药性发展过程中的驱动作用，两家公司也都不约而同选择从后线治疗切入赛道。
在III期CAPItello-291研究中，capivasertib联合氟维司群组HR+/HER2-乳腺癌患者的PFS得以延长至7.2个月。来凯医药的afuresertib作为后继者，也追平了capivasertib的治疗效果。在本次公布结果的Ib期研究中，afuresertib+氟维司群对于这类乳腺癌患者的PFS达到了7.3个月，较氟维司群单药历史数据几乎翻了近一倍。不仅如此，afuresertib+氟维司群在客观缓解率（ORR）上的表现亦相当不错，达到了30%。
来源：参考资料[4]
与此同时，afuresertib+氟维司群对PIK3CA/AKT1/PTEN基因突变亚组患者的治疗成效也较为突出，ORR和DCR分别达45.4%、82%，中位PFS为7.3个月。
（来源：参考资料[4-7]）
另外一组中国受试者的数据也值得一提。Capivasertib联合氟维司群中国研究阶段入组患者人数134例，38.8%既往接受过CDK4/6抑制剂治疗，中位PFS为6.9月。Afuresertib联合氟维司群中国受试者为17例，确认的ORR为29.4%，疾病控制率为82.4%，中位PFS为7.3个月。
除了疗效显著，afuresertib整体安全性可控，耐受性良好，没有发生影响剂量决策的不良事件，同时也未发生导致永久停药的不良事件和严重不良事件。大多数不良事件为1级，程度轻微。
来源：参考资料[4]
从现有临床数据看，尽管afuresertib的Ib期研究例数有限，但其中70%有CDK4/6抑制剂用药史，此研究的表现足以令人欣慰，后线治疗的益处非常明显，与capivasertib相似的获益趋势也初步透露出afuresertib在后期研究中的治疗潜力。基于这些数据，来凯医药也已经启动了afuresertib联合氟维司群治疗HR+/HER2-乳腺癌III期关键试验。
如果afuresertib能在更大规模患者群体中延续或者扩大内分泌±CDK4/6抑制剂治疗后疾病进展HR+/HER2-乳腺癌患者的临床获益和生存优势，必然会对HR+乳腺癌在CDK4/6抑制剂耐药后的治疗选择产生深远影响。
当然，来凯医药为AKT抑制剂描绘的宏图也不止于乳腺癌，铂类耐药卵巢癌、前列腺癌、PD-1耐药宫颈癌等肿瘤也是其志在攻克的治疗阵地，其中卵巢癌研究已进入注册临床开发阶段。卵巢癌属于恶性程度非常高的妇科肿瘤，虽然一线治疗缓解率为75%-80%，但几乎所有患者都会复发并进展为铂耐药，铂耐药卵巢癌可选择的治疗药物非常有限，主要以化疗为主，而且总体疗效较差，存在大量未满足的治疗需求。
总结
作为一个极具潜力的靶点，AKT靶向药物开发之初就不缺乏拥趸者，但其开发过程却并不顺遂，期间诸多制药巨头都曾经历挫败。不过，由于先驱者们的坚持开拓，在对AKT靶点作用机制的认知不断加深后，AKT靶向药物如今也迎来了突破性进展。
阿斯利康率先冲出突围，为AKT抑制剂赛道的后来者们打下了一剂强心针。来凯医药紧随其后，传来了积极的临床进展信号。可以预见，随着研究的加深，AKT抑制剂会在更广泛的肿瘤领域释放出更大的临床价值。
- 参考资料 -
[1]Breast cancer subtypes and survival in Chinese women with operable primary breast cancer. Chin J Cancer Res, 2011. 23(2): p. 134-9.
[2]PI3K/Akt/mTOR Pathway and Its Role in Cancer Therapeutics: Are We Making Headway?Front. Oncol.12:819128.
[3]Miller, T. W., et al. (2011). Breast Cancer Res 13(6): 224.
[4]来凯医药2023年12月8日SABCS Poster Spotlight Discussion.
[5]Capivasertib, an AKT Kinase Inhibitor, as Monotherapy or in Combination With Fulvestrant in Patients With AKT1E17K-Mutant, ER-Positive Metastatic Breast Cancer.Clin Cancer Res. 2020 Aug 1; 26(15): 3947–3957.
[6]Fulvestrant plus capivasertib versus placebo after relapse or progression on an aromatase inhibitor in metastatic, oestrogen receptor-positive breast cancer (FAKTION): a multicentre, randomised, controlled, phase 2 trial.Lancet Oncol. 2020 Mar;21(3):345-357.
[7]Capivasertib in Hormone Receptor-Positive Advanced Breast Cancer.N Engl J Med. 2023 Jun 1;388(22):2058-2070.
$来凯医药-B(02105)$ $阿斯利康(AZN)$ $默沙东(MRK)$
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