“我在临床实习与住院医师的那几年，常常有一种无力感。90年代，很多自免疾病缺乏好的治疗手段，患者日复一日地来求诊，但医生们只能减缓他们的疾病发展进程。更别说癌症这种恶性疾病，短短几个月的时间可能就夺走了一个人的一生。所以我觉得，弃医从药可能是一条更好的路。一种创新技术或是创新药物的出现，也许每天可以让成千上万的患者受益。”
张兴民博士本科毕业于临床医疗专业，94年考入北京协和医院风湿免疫科博士研究生，师从中国风湿病学开拓者之一蒋明教授，而后在美国进行多年基础免疫学研究（主要集中在Treg细胞的免疫调节）。这些经历与感受成为张兴民博士当初决定投身研发创新药的初衷。2004年，他告别哈佛大学医学院Brigham and Women’s Hospital的神经疾病研究中心加入药企，而这一做就是近20年。
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伯汇生物创始人兼CEO张兴民博士
“先后在Synta Pharmaceuticals与先灵葆雅（后被默沙东收购）工作的若干年内，我在新靶点发现、生物学方法的开发、转化医学研究等方面积累了很多经验。后来赶上国内创业环境改善，我便决定成立一家创新药公司，在有限的时间里去完成当年那个‘开发真正治病救人药物’的初心。”
2018年的春天，张兴民博士与魏世峰博士一拍即合，取“伯揽英才，汇智创新，让免疫治疗造福人类健康”之意在北京经济技术开发区成立了他们的新公司——北京伯汇生物技术有限公司（简称“伯汇生物”）。伯汇生物聚焦肿瘤等疾病领域，以“肿瘤免疫2.0”（免疫调节+靶向）为研发理念，针对未被满足的临床需求布局了多条研发管线，致力于开发在全球范围内具有巨大商业潜力的创新性药物。自成立以来，伯汇生物已经获得了龙磐投资、开元资本、道远资本、中关村发展集团等多家业内知名投资机构的支持，搭建了特色的免疫功能检测平台与分子偶联技术平台。
而今5年过去，伯汇生物已将2款具有全球创新性的临床试验药物BB102和BB3008推进至临床阶段。
BB102和BB3008角逐的FGFR4和HPK1目前已经成为全球热门靶点，为什么伯汇生物团队成立之初就认为这两个靶点值得研究？它们又将如何解决患者的治疗需求？
肝癌治疗需求的破局者：FGFR4
成纤维细胞生长因子受体（FGFR）是一种高度保守的受体酪氨酸激酶（RTK），参与细胞的生长、分化、存活、迁移和血管生成[1]。FGFR家族包括FGFR1、FGFR2、FGFR3和FGFR4四个子成员。这些成员与不同FGF配体的结合亲和力各异，因而各有分工。
FGFR是保持人体生理稳态的其中一环，这也意味着，一旦FGFR介导的信号传导失调，部分生理功能便会失衡，进而导致疾病的发生发展。有研究表明，FGFR或配体在肝细胞癌、尿路上皮癌、胆道癌等多种恶性肿瘤中异常表达或突变、融合[2]。
不过，FGFR成员在不同肿瘤中的表达情况也有所差别，其中FGFR1过表达常见于乳腺癌（7-23%）、非小细胞肺癌（20%）和头颈癌（15%），FGFR2过表达在乳腺癌（7-23%）、肝内胆管癌（10-20%）和子宫内膜癌（12%）中更为常见，FGFR3在尿路上皮癌（10-60%）中显著过表达，FGFR4的配体则在肝细胞癌（30%）中过表达[3,4]。
仑伐替尼（2015）、厄达替尼（2019）、佩米替尼（2020）等泛FGFR抑制剂便也因此应运而生。但由于缺乏选择性容易导致脱靶毒性，例如抑制代谢相关的FGF23/FGFR1通路易导致高磷血症[5]，这类药物在选择性和安全性、临床适用范围上仍存在一定改进空间。
“FGFR4的蛋白结构比较特殊而且有相对专一的配体，并且与原发性肝细胞癌的发生发展有明确的因果关系，是理想的创新药靶点。”FGFR4便这样进入了伯汇生物团队的视野。
从疾病角度来看，FGFR4抑制剂具有满足肝细胞癌治疗需求的巨大潜力。据统计，2020年全球肝癌新发病例数和死亡病例数分别为90.6万例和83.0万例[6]，其中肝细胞癌（HCC）是最常见的类型，占85%-90%[7]。在中国，肝癌属于高发病种，2020年新发病例约41.0万例，占全球总数的45.3%[6]。
现有靶向治疗肝细胞癌的药物主要为免疫类药物（包括PD1/PD-L1抗体）、抗血管生成药物（VEGF/VEGFR抗体）以及多激酶抑制剂。“然而，这些药物对肝细胞癌患者的疗效有限，客观缓解率（ORR）不超过30%。肝细胞癌患者仍然需要缓解率更高的治疗选择。”张兴民博士道出了目前肝细胞癌的治疗痛点。
肝细胞癌一线治疗方案的疗效数据
注：*为放射学进展时间
无疑，相对于乳腺癌和肺癌这些已经有多样化治疗选择的癌种而言，肝癌存在更为迫切的临床需求，而FGFR4有潜力成为这一困境的突破口。“从临床未满足的需求出发，找到破局之道，应当是做药人的必经之路。”综合考虑后，伯汇生物便开发了对FGFR4有高选择性的共价可逆抑制剂BB102。
在临床前研究中，BB102是共价可逆、高选择性FGFR4小分子抑制剂，体内外活性为共价不可逆的FGFR4抑制剂先驱fisogatinib（BLU-554）的2-4倍。“在I期剂量爬坡阶段，患者接受BB102治疗后，1例患者疾病稳定状态超4个月，患者目前持续服用药物治疗。同时，BB102的安全性也得到了初步验证，目前尚未出现3级以上不良事件。”张兴民博士对目前的结果还算满意，但也不忘以科学家惯有的谨慎表示，“目前入组病例数尚少，还需要更多病例验证有效性和安全性。”
近期，和誉医药在2023 ESMO大会上公布的Ib期临床数据也佐证了张兴民博士的判断。27例经治患者在接受每日2次irpagratinib（ABSK-011）治疗后，ORR达到了40.7%，远高于BLU-554的数据（17%）。
免疫检查点抑制的另一条路：HPK1
1999年是胞外蛋白PD-1第一次被确定为免疫系统负调控因子的时间[8]。15年后，纳武利尤单抗和帕博利珠单抗问世，而后迅速扩张癌种“领地”，PD-1也随之成为了免疫检查点的代名词。其实，细胞内也存在着一个承担免疫检查点角色的蛋白，但却因为功能和结构迟迟没有被厘清而被“雪藏”多年。
这个蛋白名为造血祖细胞激酶1（HPK1），在1996年便已被发现[9]，但在2007年才被认定为免疫检查点[10]，而其结构被确认又滞后了12年之久[11]。诸多坎坷，让HPK1错失了提前发光发热的机会。
但是金子总会发光， HPK1被发现在尿路上皮癌、胰腺癌、结肠癌等多种恶性肿瘤中过表达[12]，并且可与PD-1/PD-L1产生协同抗肿瘤作用[13,14]。这一特点意味着，HPK1具备与PD-1/PD-L1相当的应用潜力，并且有望解决PD-1/PD-L1药物的耐药性问题，也可为不适合接受PD-1/PD-L1药物治疗的癌种患者带来全新的治疗选择。
不过，HPK1是一个难以攻克的靶点，这也是少有相关靶向药物出现的原因。HPK1其实是有丝分裂原激活蛋白激酶（MAP4K）家族的成员之一，其它5位成员分别为生发中心激酶（GCK）、GCK样激酶（GLK）、HPK1/GCK样激酶（HGK）、SPS1/STE20 同源激酶（KHS）和畸形样/Nck相关激酶（MINK）。
“HPK1和另外5个MAP4K家族成员的蛋白结构非常相似，但功能各异，而且有些成员的功能至今未被研究透彻。设计稍有不慎便会影响分子的选择性，导致脱靶效应发生。伯汇生物尝试了将近500个化合物才找到一个合适的分子。”张兴民博士解释了HPK1抑制剂的研发难点。
BB3008便是张兴民博士口中那个百里挑一的分子，目前正在国内开展I期临床研究，研发进度处于全球开发第一梯队。临床前研究中，BB3008单药或与已上市免疫检查点抑制剂联用均显示出了强大的免疫激活和抗肿瘤作用[15]。此外，BB3008也具有良好的安全性和耐受性。
结语
五年的时间里，张兴民博士参与了立项的每一步，他也看着两个分子从最初的候选化合物到成为核心管线。虽然目前的疗效证据并不多，但张兴民博士已倍感欣慰。“当初离开临床有环境的因素，也有为更多患者带来有治疗意义的药物的希冀。现在这两个分子都已经被推进到临床阶段了，我也跟着项目，深度参与创新药的临床研究。看到一些患者的病情因为BB102得到了缓解，我发自内心地高兴。也期待在各方的共同努力下，继续高效推动BB3008的临床研究，早日造福肿瘤患者。”
- 参考资料 -
[1] Fibroblast growth factors: from molecular evolution to roles in development, metabolism and disease. Journal of Biochemistry. 2011. 149(2):121-130.
[2] Advances and challenges in targeting FGFR signalling in cancer. Nature Reviews Cancer. 2017. 17(5):318-332.
[3] Fibroblast growth factor receptors in cancer: genetic alterations, diagnostics, therapeutic targets and mechanisms of resistance. British Journal of Cancer. 2020. 124:880-892.
[4] Fibroblast growth factor receptor 4: a putative key driver for the aggressive phenotype of hepatocellular carcinoma. Carcinogenesis. 2014. 35(10):2331-2338.
[5] Phase I Escalation and Expansion Study of Bemarituzumab (FPA144) in Patients With Advanced Solid Tumors and FGFR2b-Selected Gastroesophageal Adenocarcinoma. Journal of Clinical Oncology. 2020. 38(21):2418-2426.
[6] Global burden of primary liver cancer in 2020 and predictions to 2040. Journal of Hepatology. 2022. 77(6):1598-1606.
[7] 原发性肝癌诊疗规范（2019年版）.
[8] Development of lupus-like autoimmune diseases by disruption of the PD-1 gene encoding an ITIM motif-carrying immunoreceptor. Immunity. 1999. 11(2):141-151.
[9] Human HPK1, a novel human hematopoietic progenitor kinase that activates the JNK/SAPK kinase cascade. Genes & Development. 1996. 10(18):2251-2264.
[10] Hematopoietic progenitor kinase 1 negatively regulates T cell receptor signaling and T cell-mediated immune responses. Nature immunology. 2007. 8(1):84-91.
[11] Hematopoietic Progenitor Kinase-1 Structure in a Domain-Swapped Dimer. Structure. 2007. 27(1):125-133.
[12] Hematopoietic Progenitor Kinase 1 in Tumor Immunology: A Medicinal Chemistry Perspective. Journal of Medicinal Chemistry. 2022. 65(12):8065–8090.
[13] Enhanced antitumor immunity by a novel small molecule HPK1 inhibitor. Journal for ImmunoTherapy of Cancer. 2021. 9(1):E001402.
[14] Pharmacological inhibition of hematopoietic progenitor kinase 1 positively regulates T-cell function. PLOS ONE. 2020. 15(112):e0243145.
[15] Abstract LB324: BB3008, a potent and selective small molecular HPK1 inhibitor effective in multiple syngeneic tumor models. AACR. LB324.
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