10月18日，重庆精准生物基于独创的PRIMCAR®平台自主研发的CD19 CAR-T细胞疗法MC-1-50正式获国家药品监督管理局（NMPA）临床试验默示许可，针对≥18周岁复发/难治性CD19阳性B细胞非霍奇金淋巴瘤（r/r B-NHL）患者开展临床研究。据悉，截至目前，精准生物已有4款CAR-T产品的7项适应症获CDE注册临床默示许可。
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克服传统CAR-T细胞疗法两大痛点
传统的CD19 CAR-T细胞疗法在复发/难治性急性B淋巴细胞白血病（r/r B-ALL）患者中疗效显著。然而，这种细胞疗法的副作用，特别是危及生命的高级别的细胞因子释放综合征（CRS）和免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS），极大地限制了其广泛应用。此外，较长的制备等待时间（15天左右）、高昂的费用（国内获批产品治疗费用超100万元）以及一定概率的治疗后复发是目前行业内亟待解决的问题。
PRIMCAR®平台生产周期短，naive细胞比例高（来源：ASCO）
为解决患者等待时间长、成本昂贵等行业痛点和共性难题，精准生物开发了新一代细胞制备工艺PRIMCAR®平台，该平台可以在48小时内产生CAR-T细胞，并配合严密的质控体系，能够实现患者7天内完成细胞输注。PRIMCAR®平台极大提高了生产效率，降低了生产成本。此外，利用该平台所生产的细胞具有较高的T naive细胞比例，可以在极少量的输注剂量下发挥治疗效果，同时显示出良好的安全性。
更及时、更安全、更有效的CAR-T疗法
在2022年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上，精准生物首次公开了基于PRIMCAR®开发的MC-1-50的临床研究数据（下图）。该报告对13例接受MC-1-50治疗的r/r B-ALL患者进行了安全性及有效性总结，入组患者平均骨髓瘤荷达到58.4%，结果显示，ORR达到了100%；安全性方面，84%的患者发生了CRS，其中1级CRS 7例(54%)，2级CRS 4例(30%)，未观察到≥3级的CRS，仅1例患者(7%)发生1级ICANS，未发生≥2级ICANS。治疗过程中未发生剂量限制性毒性。
点击下载：网页链接{2023 ASCO 新药开发机会分析}
临床疗效统计（来源：ASCO）
时隔一年，在2023年的ASCO年会上，精准生物进一步更新了MC-1-50在r/r B-ALL 适应症的临床数据。共有19例r/r B-ALL接受了MC-1-50治疗，超过一半的患者骨髓瘤荷≥50%（11/19），所有受试者细胞制备时间为2天左右。安全性方面，绝大多数患者 (18/19, 95%)仅发生2级及以下CRS，仅1例患者（5%）发生3级CRS，未观察到≥4级的CRS；其中仅2例患者(11%)发生1级ICANS，1例患者（5%）发生2级ICANS，未发生≥3级ICANS；治疗过程中未发现剂量限制性毒性。有效性方面，ORR达到100%，超过50%以上的患者在未接受移植的情况下取得了持续性的CR缓解；复发患者的主要原因为CD19阴性复发或者CD19突变。
来源：ASCO
此外，在2023年的ASCO年会上，精准生物还同时公开了MC-1-50治疗r/r B-NHL的I期临床研究数据。该研究共纳入13例r/r B-NHL，包括DLBCL、CLL、FL、MCL、HGBL。所有受试者细胞制备时间均为2天左右。安全性方面，仅23%的患者发生了CRS，其中2例患者(15%)发生1级CRS，1例患者(8%)发生2级CRS，未观察到≥3的CRS。所有患者均未观察到ICANS发生。治疗过程中未发现剂量限制性毒性。有效性方面，在5*10^5 CAR+/kg剂量组的所有患者均获得了CR，且取得CR的受试者能获得较长久的持续缓解，提示该剂量组下患者获益更佳。
总结来看，基于PRIMCAR®平台开发的MC-1-50产品显出了高效生产、低剂量回输、低毒副作用的特性，在r/r B-ALL以及r/r B-NHL患者中的治疗数据无论在治疗效果和安全性方面均展现了显著的优势。PRIMCAR®平台也正式将CAR-T制备Vein-To-Vein的时间缩短至一周以内，为患者治疗带来了更及时、安全、有效的新选择，为CAR-T未来的门诊治疗提供了可能性。
专家访谈
重庆精准生物 首席科学家
钱程教授
钱程，教授，博士生导师，重庆精准生物董事长兼首席科学家，兼任国家科技部“精准医学生物治疗国际联合研究中心”主任，科技部重点研发计划首席科学家。钱程教授从事肿瘤基础、转化和临床试验研究工作30余年，主持完成国家级和国际合作课题30多项，在国际权威SCI期刊发表论文200余篇，总影响因子达1500。在海外最早提出基因联合疗法理论，在国际上最早实现免疫细胞治疗实体肿瘤技术突破。目前带领团队以基因编辑和生物合成技术为切入点，开展肿瘤免疫治疗产品开发和应用，开发了系列靶向血液肿瘤和实体肿瘤CAR-T创新药，已获批4个国家一类CAR-T新药7项适应症的CDE默示许可，注册临床正在顺利推进并取得了优异的临床数据，立志打造全球化、创新型和开拓性生物医药企业。
医药魔方Pro：PRIMCAR®平台在48小时内就能产生CAR-T细胞，这是如何实现的？
钱程教授：缩短制备时长通常需要克服几个方面的问题：1）如何在短时间内快速完成细胞的活化和基因修饰；2）如何克服细胞活化后导致的细胞死亡；3）如何控制细胞在体内的免疫反应，既不因为功能不足导致无法短时间内抑制肿瘤生长，也不因为功能太强产生严重毒副作用。
为解决以上这些问题，我们团队通过优化慢病毒生产工艺，增加病毒感染效能，实现极少量病毒完成基因修饰的要求；通过优化细胞活化工艺，避免细胞活化后导致的细胞大量死亡，并有效实现了CAR-T细胞在体内功能与副反应的平衡。针对PRIMCAR®技术平台，精准生物在核心培养方案、CAR基因转导、质控检测等多个方向已申请7项相关发明专利。
医药魔方Pro：除MC-1-50外，精准生物基于PRIMCAR®平台还有怎样的研发规划？
钱程教授：PRIMCAR®是针对现有自体CAR-T产品存在的患者等待周期长，生产成本昂贵的核心问题开发的快速生产平台，并且实现了降低免疫毒副作用，增加了CAR-T在体内存续的优势，因此该平台未来可广泛用于自体CAR-T细胞产品的开发。
MC-1-50是针对CD19靶点的产品，除该靶点外，针对血液肿瘤的BCMA、CD70、CD123等靶点均可利用该平台开发出相应产品。此外，目前快速制备技术只在血液系统肿瘤中得到应用，接下来，我们将探索该平台在实体肿瘤中的应用策略，进一步扩展PRIMCAR®平台的应用范围。
医药魔方Pro：为了降低自体CAR-T疗法的成本和患者等待时间，近几年，大家也在探索基于mRNA或环状RNA的原位（体内）CAR-T疗法。也有人将体内CAR-T称为细胞疗法的2.0时代。您如何看待这类开发策略？
钱程教授：基于RNA的CAR-T体内制备技术，无疑是CAR-T领域的一个重要发展方向。这项技术理论上可以根本改变目前CAR-T产品的生产制造模式，突破CAR-T细胞药物的产能瓶颈，形式上也更接近于传统意义上的药品。但是需要指出的是，目前这项技术也存在巨大的挑战，比如体内的靶向特异性问题，对其他非目的细胞转导引起的安全性问题；另外就是效率问题，一方面能否获得足够数量的有效CAR-T细胞，以发挥药效，另一方面无论是mRNA或者环状RNA，仍然属于瞬时表达技术，其必然只能发挥短效功能，因此，将会面临多次输注，重复给药的问题，进而引发ADA的几率增加，会进一步削弱疗效。这些技术问题，目前行业中还没有一个非常好的解决方案，但是相信随着技术的进步，会逐步解决。精准生物也非常认可这项技术的应用前景，利用自身优势在mRNA和环状RNA与CAR-T联合方面也做了大量工作，布局了多个国际和国内核心专利。
医药魔方Pro：攻克实体瘤是当前CAR-T领域共同努力的方向。在实体瘤开发方面，精准生物有怎样的技术布局？能否介绍一些最新进展？
钱程教授：实体瘤目前面临的最主要困难仍然是缺乏有效性的问题，尤其是在保证治疗安全性的前提下，尽可能的提高有效性，找到合适的平衡点。与血液瘤不同，CAR-T在治疗实体瘤方面，面临了客场作战的不利局面。因此如何全面提升CAR-T在实体瘤治疗中的功能，需要多方位的立体优化，包括研发设计、生产制造和临床应用多个环节的技术革新。这就是对机构综合研发实力有很高的要求，不但不能偏科，而且还需要研发机构有深刻了解和认识肿瘤的基础研发能力。因为如果不了解肿瘤这个对手，很难谈如何战胜对手。
我们团队从30多年前开始做肿瘤的基因治疗产品开发，开展了系列肿瘤的基础和应用研究，对肿瘤有很深刻的了解。精准生物作为国内最早开展实体肿瘤CAR-T开发的团队之一，近年来也围绕靶点筛选、CAR框架、细胞制备工艺、临床给药路径多个环节进行了技术革新，推出了多靶点HyeCAR®平台、靶向肿瘤物理微环境的PhiCAR®平台和靶向肿瘤免疫微环境的ResCAR™平台技术，以及工艺制造方面的PRIMCAR®技术。在临床应用方面，我们提出了创新治疗模式，从多个维度来针对性地解决实体肿瘤面临的各种难题，申请了120余项发明专利。
产品方面，我们相继推出了国内首个针对CD70和CEA靶点的实体瘤CAR-T，并成功获得2项CDE默示许可。最近我们开发的肿瘤微环境诱导的CAR-T也在肿瘤学TOP期刊《Cancer Research》发表，产品中我们综合使用了多项技术，相关的临床结果，也尽请大家期待。
医药魔方Pro：关于CAR-T治疗实体瘤，最近领域内共同探索的一种策略似乎是给实体瘤“装上”抗原。举例来说，10月12日发表在Science杂志上的一项研究中，来自哥伦比亚大学的科学家们设计了肿瘤定植细菌，在肿瘤中产生合成抗原，指导CAR-T细胞摧毁被迫“露脸”的癌细胞。能否请您点评一下这项研究进展？您如何看待这种给肿瘤“装抗原”的策略？
钱程教授：该研究在最近引起了不小的关注，核心是采用一种益生菌引导的CAR-T细胞（ProCAR）平台，通过该平台，T细胞被设计为感知并响应实体瘤定殖益生菌递送的合成CAR靶点，实现强强联合的治疗效果。由于实体瘤特异性治疗靶点的缺乏，目前实体瘤普遍存在“On-Target-Off-Tumor”的安全性问题，并且实体肿瘤还存在抗原表达异质性的问题，因此，给肿瘤“装抗原”的策略，确实是目前实体瘤CAR-T领域的一个重要研究方向。
实际上这篇文章的主要结论早在2021年就在预印本在线期刊《BioRxiv》上发表，同时期也有通过接头蛋白比如CD19-Her2，将表达Her2的肿瘤细胞“涂装”成表达CD19分子的研究；在更早的时间，还有使用病毒载体将CD19表达在肿瘤细胞表面的多种尝试。可以说，给肿瘤“装抗原”的策略科学家一直在探索。这种策略带来的一个明显优势是，使用靶向一种靶点的CAR-T解决多个不同的肿瘤问题，从某种程度上实现了“通用”的效果，而且可以筛选安全性好的靶点，所以会提高临床使用的安全性。但是，相对来说，这种路径实际是把问题的难点，转移到如何开发高效、特异的标记肿瘤的技术方面。比如本研究中使用了益生菌作为载体来实现标记肿瘤的效果，不但实现了引导CAR-T识别和杀伤肿瘤的效果，同时巧妙了利用了细菌激活机体免疫系统的潜能，进一步放大了治疗效应。但是不得不指出的是，符合要求的益生菌的种类实际上是非常有限的，益生菌本身的安全性问题也值得关注，重复给药产生的免疫原性同样不可忽视。另外，在该研究中采用局部给药的方式，实际也限制了这项技术的更大范围的推广。那么CAR-T技术的未来是改造T细胞，还是改造病毒或者细菌等其他载体，是一个值得我们思考的问题。
医药魔方Pro：展望未来3-5年，您觉得CAR-T领域会在哪些方面取得突破？
钱程教授：首先，在产品生产模式方面：1）针对自体细胞产品，将实现多靶点、短制备周期、高疗效、长存续的目标，能够解决多数患者的CAR-T产品应用问题；2）针对通用细胞产品，未来3-5年多种通用产品策略将井喷式爆发，αβT、γδT、DNT、多种来源的NK等多种通用产品实现手段将百花齐放，可显著增加异源细胞在体内的存续时间，增强通用型产品在体内的功能；3）针对体内生产技术，有望通过靶向型基因载体的优化，实现效应细胞的精准在体修饰；通过功能增强元件的开发，实现在不进行预处理的情况下，实现高抗瘤效应。
其次，在适应症开发方面，CAR-T未来的适应症将逐步从肿瘤治疗延伸到自身免疫性疾病、病毒感染、维护重要脏器功能（治疗心脏纤维化、肝脏纤维化等）、预防衰老等应用中去。
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