制药巨头的研发布局动作通常会被视为行业热点的风向标，其一举一动都会牵动着整个行业“敏感”的神经。
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2023年以来，制药巨头们对炎症性肠病（Inflammatory Bowel Disease，IBD）纷纷加码布局。4月，默沙东以总交易额108亿美元收购Prometheus Biosciences获得其核心管线——一款治疗IBD的TL1A抗体PRA023；6月，礼来以24亿美元的价格收购DICE Therapeutics，囊获包括治疗银屑病的IL-17小分子抑制剂、治疗IBD的α4β7单抗在内的多款自免药物；7月，华尔街日报称罗氏将与Roivant Sciences达成合作协议，以超70亿美元的价格收购TL1A抗体RVT-3101。
默沙东、礼来、罗氏相继掷重金选择IBD药物来补齐自免疾病管线的缺口，不禁让行业把目光再次聚焦到了IBD赛道。
临床需求支撑的百亿美元市场
IBD是一种病因不明的非特异性慢性肠道炎症，其中最主要的两种类型是溃疡性结肠炎（UC）和克罗恩病（CD）。IBD常见症状是严重腹痛、腹泻、营养不良等。不仅如此，IBD还会影响身体其它部位，如关节、眼睛、口腔、肝脏、胆囊和皮肤，同时还可能会增加肠道受累部位癌变的风险。
流行病学数据显示，目前全球约有600~800万IBD患者，其中欧洲IBD患者已超过300万，美国IBD患者超过200万[1,2]。IBD曾被认为是西方国家的特有疾病。但随着过去十几年间社会因素的变化，包括中国、印度在内的亚洲国家IBD发病率也在迅速增加；不仅如此，未来十年间，这些亚洲国家的IBD发病率很可能会呈指数级增长。研究推测，如果按照平衡期0.1%的患病率计算，到2025年，中国将有近150万IBD患者[3]。
IBD受到遗传、环境、肠道微生态、免疫等因素的共同影响，病理过程复杂，目前仍没有找出最具说服力的主要致病机理，这也导致IBD的临床治疗手段相对有限。IBD的传统治疗药物包括糖皮质激素、抗生素、免疫抑制剂、氨基水杨酸等，随着靶向TNF-α的英夫利西单抗和阿达木单抗获批UC/CD适应症后，IBD也进入了“生物制剂”时代。在此之后，IL-12抗体乌司奴单抗、α4β7抗体维得利珠单抗、JAK抑制剂乌帕替尼等药物的相继获批，填补了对传统治疗或TNF-α抗体药物应答不足或无法耐受的IBD患者的治疗空白。
但IBD具有极高的复发率，80%患者会慢性复发，20%~30%患者在多次复发后不得不进行手术治疗，切除部分肠道，这严重影响了患者的生活质量。因此，目前IBD患者仍有着巨大的未满足临床需求，迫切需要开发有效的治疗方法来解决这一全球健康问题。
Roivant数据显示，2021年仅美国IBD药物市场规模就达到了150亿美元。在此之中，艾伯维、强生分别凭借阿达木单抗和乌司奴单抗在自免领域的“广谱”属性以及武田依靠维得利珠单抗的肠道特异性已在IBD赛道独占鳌头，三款药物在IBD适应症上的总销售额达到120亿美元。据Evaluate Pharma预测，2028年全球自免药物市场规模将达到1400亿美元，其中IBD药物市场规模将达到280亿美元，占据20%的市场份额。
患者人群的增加、现有疗法的不完美、自免疾病患者高支付意愿的属性都为IBD赛道玩家留下了巨大的想象空间。医药魔方数据库显示，目前进入临床阶段的IBD在研药物已超过280款，但其中绝大多数为自免领域已获批药物的适应症拓展。这一背景之下，手握兼顾疗效&安全性的IBD创新药玩家正在酝酿着重塑IBD市场格局的新机会……
TL1A：IBD赛道的实力黑马
TL1A（TNFSF15）是肿瘤坏死因子（TNF）家族成员之一，其广泛表达于单核细胞、巨噬细胞、树突细胞、T细胞等免疫细胞。TL1A通过结合其功能性受体——死亡受体3（DR3）来转导下游信号参与免疫调节，TL1A/DR3信号系统已成为粘膜免疫的重要模块，参与维持肠道稳态。然而，TL1A/DR3信号系统的过表达会导致肠道粘膜炎症产生，促进慢性炎症、纤维化反应的发展和维持[4,5]。
TL1A与免疫、纤维化疾病联系（来源：Prometheus）
肠道纤维化是慢性炎症的结果，也是IBD最常见的并发症之一。因此，实现抗炎、抗纤维化则很有可能有效抑制或逆转IBD的疾病进程。Prometheus和Roivant正是独具只眼地将TL1A抗体抗炎、抗纤维化的双重特性地转化到了IBD适应症的临床开发中。
TL1A单抗PRA023正是Prometheus的核心产品，其对人TL1A具有高亲和力和特异性。2022年12月，Prometheus公布了PRA023治疗UC的II期ARTEMIS-UC研究及治疗CD的IIa期APOLLO-CD研究的积极结果。
ARTEMIS-UC是一项为期12周的双盲、安慰剂对照的II期研究，旨在评估PRA023在传统疗法或生物制剂治疗失败的中重度活动性UC患者的疗效和安全性。数据显示，Cohort1（不划分生物标志物阳性的所有患者人群）达到主要和所有次要终点。实验组26.5%的患者达到了临床缓解的主要终点，而对照组这一数值为1.5%（p<0.0001）；实验组36.8%的患者达到内镜缓解的次要终点，而安慰剂这一数值为6.0%（p＜0.0001）。安全性方面，PRA023耐受性良好，未报告治疗引发的严重不良事件（SAE）。
APOLLO-CD试验是一项为期12周的开放标签研究，纳入了55名在传统疗法或生物制剂治疗失败的中重度活动性CD患者。数据显示，实验组49.1%的患者实现临床缓解，而安慰剂组为16%（p＜0.001）；实验组26.0%的患者内镜缓解，而安慰剂组为12%（p=0.002）。 APOLO-CD研究中，患者对PRA023耐受性同样良好。
PRA023在UC/CD两项适应症的积极成果拉动了Prometheus股价大涨166%，总市值达到40亿美元。但对于Prometheus来说，这两项研究成功的意义远不止此。亮眼的数据叠加潜在的BIC属性成功吸引了默沙东的视线。2023年4月，默沙东以200美元/股的价格收购Prometheus，接近翻倍的溢价也使总金额高达108亿美元。素来在自免领域“平平无奇”的默沙东选择IBD赛道切入自免领域，也足够让该赛道进入到更多药企的视线。
RVT-3101则是Roivant子公司Telavant与辉瑞合作开发的一款皮下注射TL1A单抗药物。Telavant全权负责RVT-3101的后续开发并拥有该药物在美国和日本的商业化权利，辉瑞持有Telavant 25%的股份并拥有RVT-3101在美国和日本以外的商业化权利。
2023年6月，Riovant公布了RVT-3101治疗中重度UC的II期TUSCANY-2研究数据。该研究为期56周，前14周为诱导期，之后为持续42周的维持治疗期。
研究结果显示，在第56周时，在诱导期和维持期接受RVT-3101治疗的所有患者中，临床缓解率为36%（14周为29%），内窥改善率为50%（14周为36%），内镜缓解率为21%（14周为11%）；在生物标志物阳性患者中，第56周时临床缓解率为43%（14周为33%），内镜改善率为64%（14周为47%），内镜缓解率为36%（第14周为13%）。安全性方面，所有剂量RVT-3101耐受性均良好，没有患者在治疗后产生中和抗体。
横向对比来看，RVT-3101 14周诱导期的疗效数据相较于PRA023 12周诱导期的疗效数据略显优势（治疗组相对安慰剂组改善比例）。安全性方面，二者的耐受性均良好，不过PRA023治疗的SAE发生率更低。
刚刚接手PRA023的默沙东目前正在与FDA讨论II期研究的数据结果，预计将于2024年第一季度启动UC适应症的III期研究。而目前RVT-3101的临床开发主要还是依靠Roivant，如果其成功被罗氏收购，TL1A赛道也将迎来默沙东、罗氏两家头部MNC的角逐战。不过，在TL1A赛道中，究竟谁才是真正的BIC还需要等待样本量更大的III期试验数据公布时才能揭晓。
Teva的TL1A单抗TEV-48574目前也已进入临床II期，预计2024年下半年公布中期数据。在试验进度方面，TEV-48574已经明显较RVT-3101和PRA023落后了一个身位。除此之外，安进的TL1A/TNF-α双抗AMG 966，辉瑞的TL1A/IL12双抗PF-07261271均已进入I期临床。
自免多面手，相逢IBD
免疫细胞对肠道粘膜的攻击也是导致IBD的重要原因之一，选择性1-磷酸鞘氨醇（S1P）受体调节剂可以通过靶向S1P受体，阻断淋巴细胞迁移到肠道粘膜，从而降低炎症反应[6]。
Ozanimod是BMS研发的首款获批用于治疗UC的口服S1P受体调节剂。III期Ture North研究数据显示，治疗10周时，Ozanimod组患者的临床缓解率为18.4%，安慰剂组为6.0%；治疗52周时，Ozanimod组患者的临床缓解率为37.0%，安慰剂组为18.5%。
Etrasimod是辉瑞/云顶新耀共同开发的一款口服S1P受体调节剂，目前辉瑞已基于III期ELEVATE UC 52和ELEVATE UC 12研究的积极数据向FDA递交了该药物治疗UC的上市申请。ELEVATE UC 52包括前12周的诱导期和后40周的维持期，ELEVATE UC 12仅包括12周的诱导期。ELEVATE UC 52研究结果显示，第12周时，etrasimod组患者的临床缓解率为27.0%，安慰剂组为7.4%；第52周时，etrasimod组患者的临床缓解率为32.1%，安慰剂组为6.7%。ELEVATE UC 12研究结果显示，etrasimod组患者的临床缓解率为24.8%，安慰剂组为15.2%。
注：部分IBD药物关键临床研究数据对比（*数据为安慰剂调整后数据）
对比ozanimod、etrasimod两款这S1P受体调节剂与前文提到的TL1A抗体的疗效数据来看，S1P受体调节剂在疗效上大打折扣，安全性也没有明显优势。但从长远来看，口服S1P受体调节剂在依从性、治疗成本方面显然对患者更加友好。
Janus激酶信号转导和转录激活因子（JAK-STAT）信号通路与IBD的生理病理中涉及的多种细胞因子的下游信号转导密切相关。阻断JAK-STAT信号通路的药物，如JAK抑制剂（JAKi）乌帕替尼、托法替尼等已应用到IBD的临床治疗中。然而，JAK抑制剂最大的问题就是长期使用的安全性风险，FDA也因此对乌帕替尼、托法替尼、巴瑞替尼等JAKi发出了黑框警告。
BMS研发的口服TYK2抑制剂氘可来昔替尼能够特异性地抑制TYK2蛋白，而对其它JAK蛋白几乎无抑制活性，从根源上减少了泛抑制带来的安全性问题。TYK2抑制剂的安全性优势是进军IBD等慢病领域药物的先天优势，BMS自然也没有错过这个诱人的市场机遇。然而，氘可来昔替尼在UC适应症的研发并不顺利。2021年10月，BMS宣布氘可来昔替尼治疗中重度UC的II期LATTICE-UC研究（IM011-024）未达到第12周时临床缓解的主要终点和次要终点。但BMS并未放弃氘可来昔替尼在IBD适应症上的开发计划，两项治疗IBD患者的II期IM011-077研究和IM011-127研究仍在同步进展当中。
除氘可来昔替尼外，辉瑞/Priovant的JAK1/TYK2抑制剂brepocitinib、杭州高光制药的JAK1/TYK2抑制剂TLL-018、Ventyx Biosciences的TYK2抑制剂VTX-958也开展了IBD适应症的临床研究。
“广谱”有效的IL-23单抗自然也不会放弃瓜分IBD市场份额的机会。近期，艾伯维宣布IL-23p19单抗利生奇珠单抗（risankizumab）对比乌司奴单抗治疗中重度CD的III期SEQUENCE研究达到了所有的主要终点和次要终点。强生的Guselkumab（UC/CD适应症III期）、礼来的Mirikizumab（UC适应症日本获批，CD适应症III期）均在同步开展着IBD适应症的临床研究。值得一提的是，基于对IBD领域的竞争格局分析，阿斯利康在今年6月终止了IL-23单抗brazikumab的临床开发，针对CD适应症的IIb/III期INTREPID研究和UC适应症的II期EXPEDITION研究均因此被终止。
总结
面对IBD赛道背后蕴含的百亿市场，全球药企已然敏锐地捕捉到了这个新机遇，展开了研发速度卡位战。然而，相较于全球IBD创新药的捷报频传，国内药企的进展却相对缓慢。医药魔方数据库显示，国内公司在研的进入临床阶段IBD创新药物仅有30余款，且大多数尚处于临床早期。
国内公司在研IBD药物进展
相较于糖尿病、肥胖、高血脂等慢病领域创新药研发的内卷程度，国内自免赛道的竞争相对缓和。IBD在中国人群的发病率逐年提高，必然会随之催生出更加迫切的临床需求。对于创新药企来说，目前尚未拥挤的IBD赛道不失为入局自免领域的一个切入点。未来这个赛道将迎来怎样的革新和挑战，我们也将拭目以待。
$云顶新耀-B(01952)$ $恒瑞医药(SH600276)$ $上海医药(SH601607)$
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