中枢神经系统（CNS）药物研发是一个系统工程，需要企业独特的能力，监管政策的扶持，投资人的理解支持，及临床研究中心、患者和社会的共同努力，建立一个良好的创新生态体系。
——申华琼博士
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中枢神经系统（CNS）领域新药研发有其独特之处，随着患者需求的不断扩大，近十多年国内外聚焦于该领域的biotech公司先后涌现，跨国公司（MNC）也坚持布局管线。众所周知，CNS新药研发非常具有挑战，但随着esketamine、donanemab为代表药物的获批，给该领域注入新的期许。CNS药物研发引来新的转折点吗？
在DIA-SMHC中枢神经系统创新论坛暨中国精神药物临床试验协作网2023年会（2023年8月25~26日）召开前，我们有幸邀请到纽欧申医药创始人兼首席执行官申华琼博士，分享了她的观点和宝贵经验。
申华琼 博士
CNS新药研发的特点
由于CNS发病机制的复杂性，近一二十年该领域药物研发的重要进展较少。CNS药物主要分为两大类：一、精神心理科疾病用药，例如：抑郁症、焦虑症、双向情感障碍等。二、神经科疾病用药，例如：阿尔兹海默症、帕金森病、肌萎缩侧索硬化（渐冻症）等。这两大类疾病的共同特点是现有治疗手段较少，尤其是第二类。新药研发方面，药物有效穿透血脑屏障是特有的难点，动物模型存在局限性，临床试验评估主要靠量表，而量表具有一定的主观性等，这些都是实际面临的难点。此外，与欧美国家不同，由于文化差异，我们大众对精神心理疾病的认知程度、对主动就诊和积极用药的态度等，都还有待提高。最近社会反响很大的、一些由于抑郁症导致的悲剧也近一步说明了这些问题。
还有一个认识上的偏差，很多人认为CNS创新药必须是新靶点、新技术，其实绝大多数CNS创新药是在原有已知能够对特定情绪、认知有作用的靶点上改造而成。因此，总体上来说，虽然基础研究有所进展，发现了许多有潜力的新靶点，但离最终证实能让患者获益还有很长的路，一味的追求新靶点很难做出有临床价值的CNS新药。
失败不是终点
众所周知，CNS药物研发可谓“九死一生”，但常言道“失败乃成功之母”。我们既往专门针对失败临床案例进行学习和讨论，从中得到很多的经验和教训。就以阿尔兹海默症为例，Biogen的aducanumab饱受争议的同时，却是一个重要的转折点。既往我也参与过很多跨国公司的全球阿尔兹海默症研发项目，例如bapineuzumab，这也是一个以Aβ为靶点的单抗，其全球III期临床试验未达到主要终点。很多项目参与者觉得可惜，因为失败中间也夹杂了很多成功的启示，在评估指标方面，例如：β淀粉样蛋白PET显像、脑脊液tau蛋白浓度、容积MRI等，试验药物在部分亚组人群中显示出获益趋势，但由于总部的叫停，并没有继续相关的探索，这与aducanumab的一波三折相似。
lecanemab和donanemab的成功，从作用机制上来说并没有重大突破，依旧针对Aβ靶点，但是结合既往同类药物研发失败的教训，选择了疾病阶段更早期的人群，并对基线特征有所筛选和规范。副作用方面，如果用药后出现淀粉样蛋白相关的水肿/积液，既往可能会视为研发的不利因素。随着了解的增加，科学家们认为疗效和副作用可能具有相关性，从而开发预测性生物标记物，加强特殊药物相关不良反应的管理，针对副作用设立基础研究等，这都是药物研发过程中理念的变化和经验的积累。
再来说精神心理疾病的药物，就以esketamine（右氯胺酮）为例。氯胺酮是一种手术中常用的麻醉药，可能被滥用，俗称“K粉”，具有负面意义需要严格管制。而esketamine是氯胺酮的S-型对映体，对氯胺酮在分子结构上进行了修饰改良，已被证明可以对治疗抑郁症快速有效，成为第一个获批用于有自杀倾向患者的抗抑郁药。因此，新药研发不仅在于寻找新靶点，老靶点“新用”也可以焕发新的生命力，让患者有了新的治疗选择。
国内CNS药物研发的潜力尚未完全展现
国内对CNS领域药物研发的认知，可能经历了从“保健品”、进口药、仿制药，到现在小范围创新的过程，基础研究也逐渐受到重视。但是，从基础如何向临床转化，两者间的脱节也是目前存在的一个比较明显的问题。近几年，随着CDE多个相关指导原则的公布，“以患者为中心”、“以临床需求为导向”成为药物研发的核心指导思想。但是，患者的需求到底是什么？在早期基础研究阶段，如何根据不断获得的数据而不断修正，旨在找到合适的目标人群，以此合理有效的实现其价值。
中国CNS临床研究中心参与全球多中心临床试验已有二十余年。我国的临床研究者，精神心理科和神经科医生，他们在诊断标准、药物治疗、临床评估、随访等方面，专业水平与欧美国家相比并无大差距，但他们的能力和价值还没有得到充分体现，主要因为近十年来该领域临床研发的停滞。
举例来说，量表是临床研发中最常使用的工具，在我既往主导的阿尔兹海默症验证性研究中，通过与中国以及其他亚洲国家医生的合作，对量表进行了很多优化和改良，尽可能去除文化和语言差异带来的影响，提高评估的一致性，同时也让我和公司认识到中国精神神经科医生优秀的专业能力和开放合作能力。我走访过很多全球CNS临床研究中心，与其他国家相比，我国不论是医生们的水平还是试验的规范性都比较先进。相信随着CNS药物研发的发展，这种能力会得到进一步展现和提升。
创新过程中的坚持
从一个创新药公司的角度出发，资金固然重要，在新药研发的过程中，需要寻找合适的投资人，合适的工作伙伴，这是实现创新的基础。而在创新的道路上，我认为有几个重要的战略部署：第一，是保持公司的核心竞争力，利用对疾病生物学的深刻理解，选择合理的赛道，在高风险、高创新和低风险、快速推进之间做一个平衡。以我们公司为例，我们深知自己的核心竞争力是国际水平的全周期CNS研发人才、经验和人脉。因此，一方面在已知靶点上进行修饰改良，尽快获得自己的全球专利并在国内快速推进项目，力争全球前三，从而快速弥补临床上治疗选择的不足；另一方面在Boston布局最前沿的基因治疗，找到一流的人才，用心打造CNS专属的衣壳平台并从确定性较高的疾病入手。第二，是充分利用我们在该领域的人脉尽早布局全球合作，实现自身造血。例如前面讲到的快速进展的项目和基因治疗平台，都在积极和MNC公司的BD人员和研发高管定期沟通，以期尽早促成合作开发。第三，是坚持利用好我们丰富的临床开发经验。药物的有效性和安全性可以先在一个较小的适应症中快速验证，然后再逐步扩大适应症。
因为我自己也是有处方权的精神心理科医生，一直和临床一线医生保持密切沟通，对于未满足的临床需求，有更多的了解。临床医生可以真实的告诉你，我的患者想用什么样的药。举例来说，对于抗精神病药物，可能患者家属或朋友觉得一个药物可以控制躁狂症状就可以了，但是患者自身的体验是不一样的，虽然症状控制了，但是体重增加了、心血管功能受到损伤、肌肉活动受限等，这样直接导致患者的生活质量和长期健康受损，不愿意继续用药，很快复发。
这就很难说是真正贯彻了“以患者为中心”的理念。所以，有效性、安全性和耐受性必须综合考量。此外，在量表设计，受试者的纳入标准，试验过程中如何减少安慰剂效应，让试验更科学，降低失败率的同时使患者尽可能得到最佳治疗等，需要很多专业知识和综合能力的支撑。
营造一个良好的创新生态环境
即将举行的DIA-SMHC中枢神经系统创新论坛，领域内各行业汇聚一堂——临床医学中心、监管方、申办方、CRO公司、以及患者代表等，共同聚焦尚未满足的临床需求，探寻创新的最佳解决方案，这是非常难得的。借此机会还是想呼吁一下，我觉得CNS领域还是需要有一个破冰的过程，虽然CNS是目前的一个研发热点，但不论是对其的认知程度，还是各方面的支持力度，都是不足的。以肿瘤领域的PD-1抑制剂为例，如果等欧美国家做成功了后再去follow，就非常遗憾了。当然，创新是一个系统工程，激发创新的关键是需要营造一个良好的生态，这需要基础研究、投资者、政府监管、临床研究、企业等共同努力，我认为现在已经储备了很多力量，希望能通过DIA等类似合作，一起把生态创造得更好，让创新者有更多的正向力量和支持，让创新药早点惠及CNS疾病的患者。
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