2023年半年已过，创新药面对的资本寒冬不见暖意。
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据医药魔方InvestGo数据库，截至目前，2023年国内创新药赛道共发生227起投融资事件，较去年同期8个月减少23%，累计融资额近376亿元，较去年同期近773亿直接腰斩一半。
融不到钱、举步维艰，正成为创新药企的共同困境，而First-in-Class、Best-in-Class这类风险更高的源头创新，面临的外部环境更加凛冽。
作为最早的生物医药投资人之一，百奥维达创始合伙人杨志直言资本寒冬的当下，1%成功率的源头创新会越发艰难，现在不是“强者为王”，而是“‘剩者’为王”，源头创新能熬过去，后面就是一片光明。
也是从2022到2023年，创新药大举出海。在种种“退单”、“闯关FDA失败”之中，有潜力成为biopharma甚至bigpharma的企业浮出水面：百济两大产品真正实现国际化、业内惊呼“传奇生物不可复制”……而这似乎也意味着，创新药“后浪”们的机会窗口正在缩小，必须找到真正的创新药和足以“挺过寒冬”的商业模式。
近日，多位资深医药投资人和创业者就源头创新biotech生存之路各抒己见，深度剖析当下中国源头创新的机遇与挑战，医药魔方Invest对他们的观点和看法进行了梳理，以期为探索原创新药的创业者和投资人提供借鉴。
中国源头创新是座未挖掘的金矿
以2015年为起点，中国创新药产业不过龆年。蹒跚起步，也意味着巨大的增量空间。
复星国际执行董事、联席首席执行官陈启宇用“未挖掘的金矿”形容中国原创新药产业：“中国生物医药领域很多方面都有科研基础，大量高校、科学院、研究性医院都有过往研发的基础积累，这些金矿还没有好好去挖，对比美国的波士顿，英国的牛津、剑桥，他们已经形成了有效、高效地挖掘能力、转化能力。”
不言而喻，这座金矿是机遇，更是挑战。“（我们）没怎么挖过这座‘金矿’，所以不知道怎么挖，或者拿了‘金矿’的科学家、科研人员、科研机构院所的意识、认知和组织还不适配。有的科学家参与的积极性过高，或者后续的工作也要掌控在自己手里；有的则还是想做基础研究，不愿意落实转化。科研院所也会存在如何把握国有资产产权、定价等方面的问题。”
西湖大学副校长、药物牧场董事长和创始人、复星领智董事长许田对此有深切的感受。作为生长调控领域的最早开拓者之一，许田于1993年开始在耶鲁大学任教，后来因罕见病研究结识结节性硬化症（TSC）患者家属、企业家乔纳森•罗斯伯格，两人共同创立罗斯伯格研究所进行科技成果转化，十余年间成立了多家biotech，其中454测序仪、Ion Torrent等下一代基因测序仪分别被罗氏、生命技术（赛默飞）等巨头收购或上市。
“罗斯伯格的模式是，做过产业转化的科学家和投资过高科技的企业家联合判断，之后组织团队、做商业计划、融资、保护知识产权、退出机制等形成专业的团队，”谈及自己做科研转化的经验，许田强调，“做科学探索是个人英雄主义，但是做产业化一定是各种专长的专家组成团队联合攻关。”
不过，即便是许田这样转化经验丰富的科学家创始人也不得不承认：“源头创新是非常难的。科学家很难知道市场在哪里，因为对管理、对商业模式不熟悉，也没有融资渠道；投资界、企业界又很难判断什么样的科技成果投入资金和努力最后会变成真正的产品。我们进一步往前看，科技成果转化成功后，但是后面的商业化推广，又是另外一个更加复杂领域，需要相应有经验的团队。”
真正要做一款原创新药，发现新靶点、新技术只是开始，更关键的是实现商业化落地。实际上，当许田这样的科学家创始人苦恼于走通商业化时，市场经验丰富的产业投资者也在寻找下一个“重磅药物”。
2017年，许田和复星医药合作成立生物医药科创孵化平台复星领智，以探索如何将科学研究孵化为真正具有商业化前景的产品；对于复星来说，复星领智则是复星医药以自身资金力量和规模效应分享创新药这块“蛋糕”的孵化机制之一。
陈启宇表示：“复星做产业孵化，经验是明确规划、主动布局。我们目前几个在孵化的主体定位是不一样的，领智是和许教授这样前沿的科学家合作，着眼于更加长期的前沿探索和技术研究，另外有创新药孵化基金，主要根据我们的研发布局，在治疗领域和技术平台搭建上主动孵化，比如mRNA技术平台、眼科、肝病等领域的产品线，确定方向就去找科学家，找全球合作伙伴。我们还在美国波士顿建立了Fusion孵化平台，发现在美国的、刚出现的前沿创新idea，再拿回来论证，看这些idea是不是值得往前推进。"
资本寒冬，“剩”者为王
更现实的情况是，在当前的资本环境下，很多biotech还没走到考虑商业化的阶段，就已然要面对“没钱”的困窘了。
百奥维达创始人杨志直言：“现在的情况就是募资很艰难，无论美国、欧洲还是中东的LP，给钱都非常谨慎，美元基金之外，人民币基金虽然也在崛起，但是以国有资金为主导，所以要求也会更严格。”
杨志2005年创立百奥维达，这是全球第一支专注于中国生命健康产业的专业基金。十六年间，杨志带领百奥维达穿越多轮行业和经济周期，对于眼下的“寒冬”，他的心态相当平稳：
“现在做源头创新和成长阶段创新的，后者的日子更难。源头创新本身起家的时候就没有多少钱，要做好几轮才到成长阶段或者增长阶段，也许到真正缺钱的时候金融寒冬也过去了。现在不是‘强者为王’，而是‘剩者为王’，源头创新能熬过去，后面就是一片光明。”
对于正在苦苦挣扎的biotech，杨志有两个具体的建议：“现在要考虑如何利用好手上的资源，第一是要把开支放到最低，油门放松一点；第二，做那些真正重要的项目，尽快跑出来，尽快拿到投资。比如说，假如你有6个临床项目，现在就看看哪4个可以去掉，把资源集中在一个或两个项目上，不要做太多，做得越多死得越快，因为这个阶段我们还没有见到最坏的情况，最坏的情况就是真的融不到钱。”
浩悦资本创始合伙人刘浩同样强调biotech需要降本增效。“原来很多做源头创新的企业喜欢开发很多管线，但是现在，投资人不希望你是三好学生，更希望你是偏科，聚焦一两个产品，跑出来、有数据，这样投资人才敢放钱。”
到底什么算是源头创新，哪种企业、哪些管线有可能在“极寒”中得到援助，存活下来？刘浩总结了浩悦资本上半年完成的二十多个项目的共同点，提出了衡量源头创新的两个原则。
首先，源头创新的关键是临床未满足的需求，需要和临床医生、专家沟通，知道患者真正需要什么药、临床真正需要什么样的疗法。
其次，真正想做到满足临床未满足的需求，要敢于国际化。“国际化不仅是在美国做临床，还包括在很早的阶段就和国外大药厂沟通。我觉得这像是一个考试。举例来说，最近大家都在讨论传奇生物，现在它和百济神州一样达到千亿市值，但恰恰是在五六年前、这个市场并不是很热的时候，传奇生物敢于去迎接国际大潮，去和强生去谈合作，那个时候中国有多少源头创新药厂敢于花这样的时间、精力、资源‘赶考’？当然，这是一个很残酷的考试。”
从“造大船”到“保小船”
一方面是创新药加速产业化，一方面是资本寒冬下biotech残酷的生存环境。这两种趋势叠加，似乎指向一种现象：当创新药头部格局日趋明显，资金紧张的初创biotech需要将全部资源押在自己的特长上，在加速发展的创新药产业里尽快找到自己的一席之地，几乎没有试错成本去踏足临床试验、大规模生产、国内或全球销售等“非专业”领域。
换而言之，梦想成为biopharma甚至big pharma的似乎越来越少了。
贝达药业副总裁李盈直言：“贝达药业有三驾马车：基础研发、战略合作、商业化销售。从BD的角度来看，建不建立自己商业化团队，过去五到十年，中国的（创新药）产业有非常大的转变。最近我们会看到很多biotech，尤其是对于竞争激烈的产品，都会把销售权拿出来。”
2011年，贝达自主研发的一代EGFR-TKI（盐酸埃克替尼）成功上市销售。这是我国拥有完全自主知识产权的首个小分子靶向抗癌药物，时任卫生部部长、中国科学院院士的陈竺认为埃克替尼的成功研发堪比“民生领域的两弹一星”。重大新药创制专项技术总师、中国工程院院士桑国卫则直言这是我国药物研发“从仿制到创新的转折”。
彼时的贝达不仅打响了中国创新药的第一枪，更构建了从自主研发到商业化落地的通路，抢占国内创新药高地，为中国无数初生的创新药企打了个样——那时，李盈找到当时国内研发三代EGFR-TKI管线最靠后的两家寻求合作，一家是杭州的艾森，一家是上海的艾力斯，“找到他们董事长的时候，也是满心要做第二个贝达，想从自主研发一直做到上市销售。”
浪头之下可见潮水的方向。十余年后，在“AI制药”的新浪潮上争得头彩的biotech，却不再打算自产新药，成为biopharma。
2021年2月，英矽智能宣布获得全球首例完全由 AI 驱动发现的特发性肺纤维化（IPF）疾病新靶点，以及针对该靶点设计的全新化合物。消息震惊制药界，四个月后，英矽智能完成2.55亿美元C轮融资，成为国内这一领域当之无愧的“头号玩家”。
少被关注的是，英矽智能在获得这个新靶点的同时建立了一个药物研发团队，该团队由美迪西生物医药公司前任生物部和化学部高级副总裁、GSK前化学总监任峰博士领导，主要负责将人工智能发现的新药项目推进到临床试验，并创建广泛的临床前/临床药物产品组合。
两年半后，任峰在最近的一次论坛上谈到过去两年英矽智能的战略调整：“药物研发团队建立起来之后，我们其实把管线往回拉了，不能每个项目都研发全新靶点。新靶点成功率比较低，一般只有1%，通过AI的加持可以把成功率提高三倍，也只有3%。我们还是要吃饭的。现在的战略是，创新靶点研发占25%左右，其余针对临床或临床前验证过的靶点做差异化分子。”
对于未来，任峰表示，英矽智能未来的盈利模式将主要来自于出售管线而非售卖药品。“我们不是传统药企，传统药企想的是怎么把产品、项目推到临床一期，二期，三期最后进行销售，我们希望聚焦自己早期研发的优势，用AI做靶点发现、分子生成，把我们的管线推进到临床一期甚至临床前阶段后，做战略合作、做授权。”
这印证了陈启宇对当下创新药产业格局的判断：“有规模、有营收的企业发展时还是要关注当前的投入和利润产出之间的关系，但是对于创业公司、未盈利企业，更重要的是管线、在研的最具价值的产品的研发速度。当下这种情况能促进大企业和创业公司的合作机制，大企业和初创企业协同合作，甚至有一定的参股，参与到有价值的研发产品线的合作中，可以把一些研发投入放到创业公司。将来行业都会往这样一个方向走。”
当下的资本寒冬不仅仅是资金短缺的一时之窘，更意味着创新药产业的一次洗牌。寒冬之中，哪条路更适合生存？谁能突出重围，迎接春天？让我们拭目以待。
$恒瑞医药(SH600276)$ $贝达药业(SZ300558)$ $百济神州-U(SH688235)$
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医药商业：上海医药、益丰药房、大参林、九州通、国药股份、国药一致、中国医药、老百姓、一心堂、百洋医药、润达医疗、重药控股、海王生物、柳药集团、健之佳、漱玉平民、南京医药、华人健康、英特集团、瑞康医药、人民同泰、嘉事堂、鹭燕医药、合富中国、药易购、第一医药、达嘉维康、浙江震元、国发股份等；
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