7月20日，益普生宣布，欧盟委员会（EC）未批准帕罗伐汀（palovarotene）用于治疗进行性肌肉骨化症（FOP）的上市申请。
这是帕罗伐汀继被FDA拒绝批准后，第二次收到监管机构的拒绝决定。益普生表示，将继续推进在其它监管机构递交帕罗伐汀上市申请的工作。目前，该产品仅在加拿大获批上市。
EC此举并不意外，今年1月，人用药品委员会（CHMP）曾基于III期MOVE研究的结果作出不推荐批准帕罗伐汀上市的决定。
MOVE研究是一项多中心、开放标签的单臂临床试验，共纳入107例患者，旨在评估帕罗伐汀作为慢性或突发治疗方案用于缩小FOP患者的新异位骨化（HO）体积的有效性及其安全性。慢性治疗组患者需接受每日1次5mg的帕罗伐汀治疗，持续24个月；突发治疗组患者需先接受每日1次20mg的帕罗伐汀治疗，持续4周，然后接受每日1次10mg的帕罗伐汀治疗，持续8周。研究的主要终点为新HO体积的变化值。
事后分析结果显示，与自然史研究（n=97）中未经治疗的患者（23318mm3) 相比，接受帕罗伐汀治疗的患者（n=98）的年化新HO体积（8821mm3)减少了62% (名义加权线性混合效应[wLME]模型估计–11611mm3, P=0.0292)。总体而言，29.3%的患者报告了至少1次的严重不良事件（SAE），包括在基线水平处骨骼未成熟的患者中有27.1%出现骨骺过早闭合（PPC）或骨骺疾病。最常见的治疗相关不良事件（TRAE）包括皮肤和皮下组织疾病（97%）、胃肠道疾病（77.8%）以及感染（74.7%）。
益普生并不满意CHMP的意见，并要求CHMP重新评估帕罗伐汀的安全性和有效性。今年5月，CHMP仍然作出了不推荐批准的决定。帕罗伐汀的在欧上市之路走进了死胡同。
帕罗伐汀的在美上市之旅也是阻碍丛生。早在2021年5月，益普生就向FDA递交了帕罗伐汀的上市申请，但3个月又自愿撤回了该申请，理由是需要对数据进行额外的分析和评估。
2022年6月，益普生再次在美提交帕罗伐汀的上市申请。然而，4个月之后，FDA宣布推迟内分泌和代谢药物咨询委员会（EMDAC）会议，并要求益普生提交帕罗伐汀的额外的临床试验数据。又过了两个月，FDA再次要求益普生提交额外的但与疗效和安全性无关的临床试验数据。益普生只能推迟帕罗伐汀的上市计划。时间再往前回溯，帕罗伐汀遭遇的挫折只多不少（见：13亿美元收购后，Ipsen终止开发帕罗伐汀治疗多发性骨软骨瘤）。
不过，也许是皇天不负有心人，今年3月，FDA重新受理了帕罗伐汀的上市申请。6月，EMDAC在会上以10:4的票数肯定了帕罗伐汀的有效性，并以11:3的票数同意帕罗伐汀用于治疗FOP的获益大于风险。FDA的审批决定将在8月16日揭晓。
FOP是一种极其罕见的遗传疾病，患病率大概为1.36/百万人。其特点是在正常骨骼系统之外（如软结缔组织）形成新骨，这一过程称为异位骨化（HO），可伴有疼痛的软组织肿胀或“突然发作”（flare-ups）。“突然发作”很常见，并且是新HO形成的重要因素。HO一旦形成，将不可逆转，会导致行动不便和预期寿命缩短。
帕罗伐汀是罗氏子公司Clementia开发的一种可口服的选择性视黄酸受体γ (RARγ）激动剂，通过作用于骨形态发生蛋白（BMP）I型受体ACVR1/ALK2（ACVR1/ALK2突变是FOP的致病机制），抑制其下游通路异常激活，从而起到抑制HO的作用。2019年4月，益普生以13.1亿美元收购Clementia，获得了帕罗伐汀的全球权益。
帕罗伐汀是当前唯一一款申请上市的FOP疗法。除此之外，进度最快的仅再生元开发的抗激活素A单抗garetosmab，正在开展III期临床试验。