一致性评价结束了仿制药的“草莽”时代，以临床价值为导向则将创新药拉回到去芜存菁的发展轨道。时下再回顾中国创新药产业的发展历程，尽管存在着诸多问题和挑战，但的确也取得了一系列重要突破。特别是在仿制药质量都参差不齐的年代，这些躬身入局拉开中国创新药发展大幕的创业创新者，其眼界和魄力都令人肃然起敬。
2006年，刚刚毕业的龙伟选择加入贝达药业，负责1类新药盐酸埃克替尼的工艺开发，并主导和参与埃克替尼的工业化技术转移，实现了埃克替尼从实验室克级向吨级的产业化规模转移，为这个明星药物的商业化成功做出了重要贡献。
能够成功开发一款标志性创新药是很多药物化学家梦寐以求的事情。不过，埃克替尼的成功更多是启发了龙伟对于创新药研发方向的思考，尤其当众多Biotech公司开始涌现并沿用这种me too创新药模式，将fast follow的速度更是推进到“极致内卷”的程度。虽然me too策略在一定程度上保证了药物开发的成功率和患者的药物可及性，但不可避免地也带来了靶点重复、适应症扎堆和研发资源浪费的问题。更重要的是，在模仿式、跟随式的新药开发模式下，中国创新药的国际化征途也会显得竞争力不足。
聚焦原创、做真正创新是未来创新药开发的必然模式。2015年，王印祥博士正是基于这种认识再次创立加科思药业，开启了以全球创新为目标的新药研发。龙伟也有着相同的思考，在完成有机化学博士学位后，毅然决然地选择了加科思药业。近期，已经担任加科思药业临床前研发执行副总裁的龙伟博士接受了医药魔方的深度采访，并分享了加科思的新药研发立项策略。
龙伟，加科思临床前研发执行副总裁，全面负责加科思新药立项、分子设计、CMC及专利保护等临床前开发工作，领导团队完成了SHP2抑制剂，KRAS抑制剂等多个重点项目的分子设计以及临床前研究工作。龙伟博士拥有北京工业大学有机化学博士学位，并在北京大学完成医学免疫学专业的博士后研究。
选择SHP2，一场等待已久的历险召唤
创新药立项应该具有前瞻性。加科思创立伊始也面临着做什么（靶点）药物的问题。彼时，PD-1已经开始火爆，上百家企业都在争相布局。然而，跟随式的新药模式时间窗很短，抓住了便有可能实现崛起，但错过了也就意味着失去了机会。
另一方面，“不可成药”靶点KRAS在当时尚未被攻克，如果能够在KRAS领域实现突破，也会是一件大家乐见其成的事。特别是，Kevan Shokat教授在2013年发表的文章坚定了龙伟博士认为KRAS领域未来一定会有所突破的信念。但是，从资源和技术成熟度来讲，彼时直接从早期分子入手优化依然面临着诸多挑战。因此，加科思率先选择KRAS通路上的SHP2靶点作为首发管线。不过，加科思选择SHP2靶点并不是一个分子的豪赌，而是深刻认同KRAS通路的临床潜力，并采取由点到面的全方位布局，力争在KRAS领域占有一席之地。
医药魔方：加科思为什么在SHP2靶点布局了两个分子，JAB-3312有哪些差异和优势？
龙伟：全新靶点的产品（FIC）开发难度较高，生物学功能的确认也比较复杂。加科思的初衷是做全球原创性新药，聚焦源头创新与前沿疗法，在立项时更加关注前沿靶点。对于当时全球尚未有药物申报IND的SHP2靶点，加科思可以说是做到了全球同步研发。对于一个新的靶点，尽快地找到合适的候选分子（candidate），验证其临床活性是非常重要的。所以我们选择了JAB-3068，这个分子是全球第二个进入临床的SHP2抑制剂。
同时，我们也看到一些同靶点的项目单药和联合研究中都是采取了间断性的给药方案，而这种策略主要是出于安全性的考虑而采取的应对措施。加科思希望进一步提高药物活性并改善药物PK等性质以降低OFF Target毒性。我们知道，分子结构的差异可能会带来药物特性的差别，全新的靶点更需要在药效和安全性进行全面（足够）评估。JAB-3312作为第二代产品，相对于第一代SHP2抑制剂活性得到极大提高，也实现了更长时间的连续给药。
其次，从当下全球SHP2研发格局来看，诺华、辉瑞、罗氏、BMS这四家MNC都通过自主研发或License in布局了这个靶点。加科思在产品的开发策略上并不是豪赌某一个分子的成功，而是认可靶点在临床治疗中的潜力，从而要设计出一款足够差异化的候选分子。
医药魔方：我们看到诺华在SHP2抑制剂的分子骨架上开展了广泛的探索，随着更多企业的涌入，竞争模式似乎从靶点和药物的竞争转变为化合物的专利竞争？您如何看待这种现象，加科思又是如何应对这种情况？
龙伟：我相信一款真正差异化的、优秀的分子不用担心IP的问题。此前我曾担任加科思化学副总裁，和团队共同打造了加科思的综合化学能力。我们提出了“different chemistry”的策略，意思就是当我们设计一个新的分子时，一定要足够有化学独特性，对于有设计和合成难度的分子也要迎难而上。无论是SHP2抑制剂还是KRAS药物分子，可以看到它都有一定的设计与合成挑战。只要分子设计合理、符合化学规律又有独特的药物化学理念，我们都会给予大家时间去挑战。
至于加科思如何应对专利竞争，我们的想法是用团队的专业力量去打造一款足够好的分子。在我们传统的药物化学团队之外，还有CADD、AI、FEP (自由能微扰法)、共晶以及SPR（表面等离子共振技术）解析团队等一起协作打造更优的药物分子，形成加科思的一种综合设计能力并打造加科思独有的药物发现平台。
医药魔方：SHP2抑制剂在项目研发中遇到最大难点是什么？临床开发中又有哪些挑战？加科思如何应对？
龙伟：从分子设计角度讲，我们主要的难点是找到不同的异构位点，并设计出相应的分子。目前，加科思更关心在临床上的挑战，SHP2作为全新的磷酸酶靶点，在目标人群或者患者群体上可能需要做更多工作。我们的SHP2分子有安全性优势，并且我们有充分的产品布局，因此有着广泛的联用基础，包括联用KRAS G12C抑制剂格来雷塞（Glecirasib, JAB-21822）、multi KRAS抑制剂JAB-23400以及KRAS G12D抑制剂JAB-22000，在增强临床潜力的同时也增加了患者群体。此外，除了KRAS通路的产品联用，也在探索SHP2和ALK、ROS1、BRAF V600E的联合用药，解决一些治疗响应和耐药的问题。总的来说，还是要解决未满足的临床需求，为患者带来获益。
医药魔方：2022年12月，赛诺菲宣布退还RMC-4630的全球权益，您如何看待这一事件？
龙伟：赛诺菲并没有公开披露退还RMC-4630全球权益的原因。MNC通常会结合现有的产品管线，寻找有协同作用或联用价值的项目展开合作。赛诺菲并没有KRAS，ALK等能与SHP2联用的搭档，我推测这也许是原因之一。
加科思成功的“三把秘钥”
创新药的征程从来都不是一路坦途，FIC项目也有着天然的风险属性。在这段充满挑战的道路上，如何披荆斩棘勇往向前，也是考验着各家的聪明才智和战略决策。
对于加科思而言，SHP2最终能否成药仍有待时间验证，但如何实现了创新药研发的全球同步，并成功地打造了一款活性更高、连续给药时间更长的SHP2抑制剂，背后的逻辑却值得我们探寻。
在加科思，MVP或许是充分保障项目成功的“三把秘钥”。M是指modality（模态），即在确定针对某个靶点开展药物研究时，首先要确定最合适的药物形式。在加科思的产品管线中，创新药产品包括了小分子、抗体和iADC等多种药物形态，可以认为是modality的外在呈现。
V是指validation（验证），包含着靶点验证、转化医学验证、产品设计验证等诸多方面的内容。比如：在靶点验证中，加科思会在参考文献报道的同时开展内部验证靶点的生物学功能；而在产品验证方面，加科思也会充分考察竞争产品的各项临床前数据，以支持产品的差异化设计理念。
P则是partner(合作者），是指在药物研发过程中与具有全球市场开发潜力的公司展开优势互补的合作，也包括从分子设计、化学合成、临床研究和转化医学等不同领域和开发阶段选择不同的公司开展各种方式的合作，其目的也是将产品做的更好、更快。
医药魔方：格来雷塞（Glecirasib, JAB-21822）是加科思自主研发的KRAS G12C抑制剂，初步临床效果积极，被认为是潜在的同类最佳分子之一。那些潜质让这款候选药物具备了BIC资格，立项之初是如何考虑的？目前的临床开发进展如何？
龙伟：KRAS一直是我们关注的领域，加科思在立项KRAS G12C项目时，更关注解决临床问题并实现差异化。首先在分子设计时，考虑到同类分子的胃肠道毒性及潜在的心脏毒性，我们在设计上保持高活性的同时，去除hERG的抑制以及从pKa的角度来设计更为中性的分子来减少对胃肠道的刺激。遵循这几个设计初衷，格来雷塞无论是在药效还是安全性都表现出了相应的优势。
近日，我们在第二届JCA-AACR精准肿瘤医学国际会议（JCA-AACR Precision Cancer Medicine International Conference）上公布了格来雷塞单药及与西妥昔单抗联合用药治疗KRAS G12C突变晚期结直肠癌的临床数据。
从结果上来看，格来雷塞单药客观缓解率（ORR）达到了33.3%（11/33），疾病控制率（DCR）为90.9%（30/33），中位无进展生存期（mPFS）为6.9个月；在联合西妥昔单抗给药时，ORR和DCR分别达到了62.8%和93%。安全性方面，单药和联合用药的治疗相关性不良事件（TARE）主要为1-2级。可以说，再一次验证了我们的设计理念。
加科思预计将在2023年下半年向CDE提交格来雷塞的NDA申请，有希望成为首个提交上市申请的国产KRAS G12C抑制剂。
医药魔方：请您介绍一下JAB-23400，这是一款什么样药物？
龙伟：JAB-23400是一款口服multi KRAS抑制剂，能够覆盖G12D、G12V、G13D、G12A、G12R、Q61H等多种亚型，并且不会抑制HRAS和NRAS，相关临床前数据在今年的AACR会议上也有所披露。
在multi KRAS领域，目前全球还没有进入临床的同类项目，加科思有望以全球第一顺位进入临床开发。全球每年有大约270万新增的KRAS突变癌症患者，中国每年新增近60万患者带有KRAS multi可覆盖的突变类型，存在确证的患者需求。我们期待这个项目能尽快进入临床研究，让更多患者收益。
医药魔方：我们关注到加科思也有开展STING ADC药物的研究。此前，Mersana的HER2-STING iADC暴露了相关的5级SAE (死亡)事件，Mersana自愿暂停了研究。您认为，造成这种结果的可能因素会有那些？
龙伟：Mersana也没有公布具体原因，还要等待调查结果。但从iADC的作用机制来说，血浆稳定性是药物安全性的关键之一。
加科思的iADC项目以STING激活剂作为载荷（payload），具有血浆稳定性优势，可以更加精准的将载荷分子递送到肿瘤部位。同时，加科思的STING分子渗透性极低，这个特性使得分子在完成细胞杀伤并且释放出来后，没有旁观者效应。我们推断这些药物特性会使药物有更好的安全性。
医药魔方：加科思披露在2023年第一季度提名了CD73-STING候选化合物（JAB-X1800），加科思为什么会选择CD73做一款免疫刺激抗体药物偶联物 (iADCs)？
龙伟：HER2-STING iADC临床受挫不代表STING ADC药物就没有前景。相反，我们却认为新型ADC，比如iADC药物是未来的新方向。加科思选择CD73做iADC主要是因为CD73在多种肿瘤中都存在高表达，本身和PD-1有协同。我们自主研发的CD73单抗JAB-BX102已进入临床，在肿瘤细胞上能快速内吞，适合做iADC的“弹头”。
CD73-STING项目的主要目标是针对“冷肿瘤”，解决当前PD-1抗体单药无效的难题。JAB-X1800采取了差异化的分子设计，不仅在血浆中具有良好的稳定性，在CD73阳性癌症中也表现出靶标的特异性内化并诱导抗肿瘤细胞因子，从而有效杀死肿瘤细胞。在多个不同瘤种的肿瘤小鼠模型中，单剂量JAB-X1800就表现出CD73依赖性的有效抗肿瘤活性。
让团队最专业的人发言
创新药立项，需要决策者拥有超凡的眼界和洞见。立项的科学性，不仅要求密切关注当前科学前沿和医药研发领域的最新进展，还需要了解新兴技术、研究方法和突破性的科学发现，以便判断哪些创新具有潜力和商业可行性。同时，还要能够准确地理解当前药物治疗的局限性、未满足的医疗需求以及患者的痛点。
在加科思，立项委员会包括了各个领域的资深科学家，立项靶点将经过内部团队的综合评估。加科思的策略是，让细分领域内最专业的人做充分调研和发言，说服团队。
医药魔方：加科思的研发战略是能够进入全球前三，这种策略是如何考虑的？
龙伟：我们可以看到，无论是创新药出海还是对外授权合作，都要求我们的项目在全球范围内具有一定速度优势，很难想象有哪家企业会对开发靠后的产品产生兴趣。但是，这项要求也不是“放之四海而皆准”，还是需要具体项目具体分析。
总的来说，加科思还是对前沿靶点比较关注，但也不是只根据几篇文献的结果就决定开展一项研究，最终我们的项目还是要聚焦解决未满足的临床需求。正如默沙东克公司创始人George W. Merck讲过的一句话，“我们应该记住，医药是用于病人的。我们永远不应该忘记，制药是为了人而不是为了利润，利润是随之而来的。如果我们记住了这一点，它（利润）从来不会失约；我们记得越清楚，它就来得越多”，这也是加科思所秉持的。
医药魔方：新药靶标具备哪些潜质或者条件，会成为加科思产品立项的考虑范围？
龙伟：对于第一梯队的项目或靶点成药性比较确定的项目我们要求做到前三。当然，还要关注产品的市场空间有多大，能不能容纳多个产品来竞争。对于市场空间较大的产品，我们立项阶段也不会苛求前三，而是通过产品差异化和后续的高效研发来竞争和追赶。
对于加科思而言，我们认可在成熟的通路上选择新的、技术上有挑战的靶点。比如当时选择SHP2，是因为SHP2在PD-1的下游、在KRAS的上游。从生物学的角度，成熟通路上的靶点在临床上具有更大的确定性。我们通过变构技术攻克成药难题，从而使项目快速进入到临床验证阶段，能做到全球前三。
对于全新的靶标，立项时我们首先考虑靶点是否有明确的生物学功能以及与疾病的关系。其次，我们也会关注是否有可参考的工具分子，但这并不是必要的条件，加科思已经构建了虚拟筛选、人工智能和诱导变构药物发现平台，有能力自己开展先导分子的筛选工作。
医药魔方：相对而言，加科思聚焦的研究领域较为前沿，全球相关产品开发信息存在公开不充分的情况，这种情景下如何规划项目的研发方向？
龙伟：会根据不同的项目和研发阶段来制定差别化的标准。对于全新的项目，尤其是还没有参考分子的情况下，早期只会勾勒出分子的大概“轮廓”，目标是寻找Hit或lead compound，活性的要求也不会很高，更多的是要做靶点验证的工作。
对于中晚期的项目，不仅要进行分子方面的设计，还要规划临床研究方向，并根据确定的临床方向，设计不同的研究目的和评价方式。其实，这又回到我们加科思内部的MVP原则，也说明了验证的重要性。
医药魔方：在项目进行中，加科思是否会尝试新颖的分子设计，比如跳出已有的专利骨架或基于研究结果开展其他分子骨架的探索？
龙伟：这是必须要做的事情，我们要突破限制必须要有自己核心设计能力。如果不跳出其他人的专利范围，很有可能我们也没有办法实现产品的差异化，甚至可能还要面临诉讼的挑战。
在加科思内部，只要分子设计有站得住脚的理由，我们的态度是Open的，都允许去做也容忍失败。在分子设计阶段，没有人可以保证某个分子就一定成功。比如，在加科思multi KRAS抑制剂研究过程中，我们就合成了3000多个分子，共晶结构我们也解析了20多个，在一定程度上充分保障了化合物的结构多样性。其实，不管SHP2还是KRAS我们都是投入了很大的资源，不是单纯的合成10分子或20个分子，选择其中一个分子强行推进到临床研究，而是要经过充分的研究和探索，一定要把药物做好。
做真正创新，任重而道远
近两年，中国大量Biotech似乎从高光时刻一夜之间坠入冰窖，经历着前所未有的挑战，这个局面被人称作“泡沫破裂”。尽管行业寒冬与泡沫破裂有着一定的关系，但并不能归纳为泡沫破裂让Biotech举步维艰。
事实上，真正满足临床需求的创新产品在这个寒冬期也有着不俗的业绩表现，比如K药直破云霄势必要打破修美乐的天花板、泽布替尼强势追赶树立创新榜样、西达基奥仑赛不惧临床拷问驰骋国际市场……
所以说，创新药资本泡沫尽管带来了低水平的同质化研发，让靶点重复越演越烈，但也确实加速了创新技术的涌现，帮助了一批优质Biotech的崛起，提升了行业对于新药开发的认知。如果泡沫有破裂，恰好也是给中国的创新药产业提供了一深度思考的契机，想一想未来的创新药研发模式究竟应该是什么。
龙伟博士反复强调“中国创新药的发展趋势一定是全球同步研发”。作为这一模式的引领者，加科思自有管线中的格来雷塞（KRAS G12C）、JAB-3312（SHP2）、JAB-23400（multi KRAS）和JAB-30300（P53 Y220C）等产品有望在未来3-5年陆续上市，来验证产品的商业化价值和差异化理念。
中国Biotech走向Biopharma道路越来越艰难，如果未来没有一定数量的商业化产品，可能也就意味不再适合这种模式。龙伟博士指出，加科思在5-10年实现3-4款产品上市销售将是其成为BioPhama的重要条件。为支持这一愿景的达成和各项研究的顺利推进，加科思会通过将临床潜力比较明确的第一梯队产品对外授权给MNC或大型药企，开展全球合作，获得现金流保障公司的长期运营。
龙伟博士在采访临近结束时也总结道：“面对行业红利不再、低垂果实采摘殆尽，Biotech应’风物长宜放眼量’，舍得投入一些时间做更多的真正创新、扎实创新。目前，国内的恶性肿瘤五年生存期只有40%，让肿瘤成为慢性病的目标依然有很大的提升空间，这对每个从事新药研发的科研工作者来说依然任重而道远。