2023年美国癌症研究协会年会（2023 AACR）刚刚落幕，作为主要聚焦肿瘤早期研究和基础创新的全球盛会，AACR今年却意外地不再提供电子海报和远程演示，增加了远程参会者的遗憾。不过，随着各家公司参会资料的公开，让我们有幸再次见证那些现身在AACR的降解剂们。
Arvinas：道阻且长，梅开二度
降解剂的风口来的稍晚了些，似乎风力也不足。
Arvinas被认为是PROTAC领域的技术先驱，由靶向蛋白降解领域先驱Craig Crews博士创立，率先将PROTAC技术产品从实验室带到临床。ARV-471是全球首个PROTAC理念设计下进入临床开发的创新药物，然而却高开低走，至今尚未在临床中建立绝对优势。尽管获得辉瑞青睐，以潜在总额超25亿美元（含股权投资）达成合作开发权益，但ARV-471的临床之路依旧道阻且长。
2021年，Arvinas在AACR会议公布了ARV-471和ARV-110的分子结构。其中，ARV-110是一款2019年便开始了临床探索的雄激素受体 (AR) PROTAC创新药物。今年，Arvinas继续在AACR讨论另一款AR PROTAC的临床药物ARV-766。
ARV-766也是一种新型、可口服给药的靶向嵌合体 (PROTAC) 蛋白降解剂，通过诱导AR和E3泛素连接酶复合物之间的蛋白质-蛋白质相互作用，使AR泛素化并通过蛋白酶体的降解。ARV-766相对于ARV-110，在对H875Y和T878A等多种突变体亚型具有降解能力的同时，能够更有效地实现对AR L702H突变的覆盖，并在动物模型中验证了降解实力和肿瘤抗增殖活性。
毫无疑问，Arvinas推动了PROTAC的技术发展，正如Craig Crews教授在创办调节诱导接近靶向嵌合体（RIPTACs）公司Halda Therapeutics时所述，PROTAC已经引起了行业重视，所以他将开启RIPTAC的征程。但是，对于Arvinas而言，ARV-766已经是AR靶点布局的第二款临床产品，更有AR-V7处于临床前研究。一家公司三款产品，真的是对AR的热爱！甚至，Crews教授将这种热爱带到了Halda，AR同样也是其首个布局的产品领域。然而，究竟哪种技术产品能够实现更优临床价值，我们只能继续等待。
安斯泰来：守正出奇，一马当先
RAS是癌症中常见的一类突变基因家族，其中KRAS突变最为常见，约占85%。随着Lumakras的上市，打破了KRAS不可成药魔咒。而在KRAS G12C之后，占突变比例更高的KRAS G12D自然就成为下一个竞逐的目标。
ASP-3082是安斯泰来开发的一款高效选择性的新型KRAS G12D降解剂。临床前的数据显示，ASP3082能够实现KRAS G12D蛋白的有效降解，对细胞外信号调节激酶磷酸化及其下游基因具有显著的抑制作用，并有效诱导半胱天冬酶-3的切割。
同时，安斯泰来对ASP-3082也开展了携带KRAS G12D突变的多种瘤种异种移植模型的广泛抗肿瘤活性和药效学评价。结果显示，ASP-3082通过静脉给药能对KRAS G12D突变的肿瘤显示生长抑制作用，并在多种异种移植小鼠模型中得到证实。同时，也伴随着KRAS G12D突变蛋白水平的降低。
2022年5月，安斯泰来登记了一项ASP-3082用于治疗KRAS基因突变（G12D）的局部晚期或转移性实体瘤（NCT05382559）临床研究，不仅令其成为全球首个针对KRAS G12D突变开展小分子药物临床研究的药企，也让ASP-3082成为目前全球首个且唯一一个进入临床的KRAS G12D降解剂。
可以说，安斯泰来在KRAS G12D靶向药物的竞逐中占据了速度优势。然而，遗憾的是ASP-3082仍然需要通过静脉给药，紧随其后的小分子药物MRTX1133则可以通过口服给药，存在给药方式的便捷性。除此之外，恒瑞医药也开发了一款注射给药的KRAS G12D靶向药物HRS-4642，已处于临床研究（CTR20222279）。ASP-3082虽然占据了先发优势，但能否在KRAS G12D领域为降解剂正名，也需要时间来自验证。
Nurix：曙光已现，祸福相依
如果说哪一款药物已经显现了降解剂的临床潜力，NX-2127当位列其中。
2022年12月，第64届美国血液学会年会(2022 ASH)上，Nurix Therapeutics公布了BTK PROTAC分子NX-2127的临床数据，也让BTK成为整个PROATC赛道为数不多开始彰显临床潜力的靶点。
彼时的数据显示，在28例患者（17例CLL/SLL）中，12例可评估疗效的CLL患者总体缓解率(ORR)达到了33%，且有证据表明ORR会随着随访时间的延长而增加（ORR：2个月时为 16.7%，4个月时为42.9%，6个月时为50%）。同时，患者中也观察到平均83%的BTK降解。
2023年AACR，NX-2127再次亮相，为我们展现了更多的临床前数据。NX-2127彰显的降解剂临床潜力不仅体现在早期的治疗响应，更重要的是对多种耐药突变表现的抑制作用。
然而，无论是临床前还是早期的临床数据，NX-2127仍存在着临床挑战。2022 ASH会议上披露的数据显示，BTK蛋白的降解率约为80%左右，这一数据在本届AACR的临床前数值中再次佐证。与此同时，NX-2127已经在300mg的CLL患者中观察到1例认知障碍的剂量限制性毒性 (DLT)。或许，也会因DLT限制了临床给药剂量，导致BTK蛋白的降解率无法进一步提高，最终影响药物的临床疗效。
NX-2127之外，Nurix还有另一款BTK蛋白降解剂NX-5948。然而，可能也是福祸相依。NX-5948相对于NX-2127活性有所提高，但应该不会是显著性的差异。NX-5948最大的优势是在动物模型中证实可穿过血脑屏障，具备了降解脑内小胶质细胞和淋巴瘤细胞中BTK蛋白的能力。不过，具有血脑透过性不一定就是BTK（抑制剂/降解剂）药物一个好的临床潜质，毕竟Gossamer Bio的GB5121本月因严重的不良事件而终止开发。当然，成功的例子也有。
Monte Rosa：合理设计，心向往之
Monte Rosa旨在使用分子胶降解剂 (MGD) 来诱导蛋白质-蛋白质相互作用以消除蛋白质靶标而无需蛋白结合口袋的存在。同时，Monte Rosa利用QuEEN 平台，期望能够将MGD的发现从偶然转向合理设计与开发。
MRT-2359是Monte Rosa开发的一种选择性GSPT1分子胶降解剂。临床前研究中，MRT-2359的抗肿瘤活性在80多个肺癌患者来源的异种移植物 (PDXs) 中进行了评估，证实了每日或间歇性口服给药可在MYC驱动的NSCLC和SCLC PDXs中显示抗肿瘤活性。并且，在神经内分泌肺癌和淋巴瘤模型中也观察到类似水平的活性。
本届AACR会议，MRT-2359分子结构公布。从结果上来看，MRT-2359也与CC-90009设计理念相似，同样还是采用来那度胺类分子骨架。
目前，在分子胶和PROTAC领域，尽管已经出现了不同分子骨架的探索，但多数仍然是2,6-哌啶二酮或5,6-二氢嘧啶-2,4-二酮类结构，而MRT-2359也尚未表现出Monte Rosa在这方面的Library优势，不免令人略有失望。
C4 Therapeutics：悲情过后，勇往向前
创新药的开发从来都不是坦途，悲情与没落也是主旋律的协奏曲。
2022 AACR会议上，C4 Therapeutics公布了靶向IKZF1/3的分子胶CFT7455在一项I/II期临床试验中的Cohort A队列数据，该研究旨在评估CFT7455用于治疗多发性骨髓瘤(MM)和非霍奇金淋巴瘤(NHL)的安全性、疗效以及药代动力学。然而，安全性的担忧令C4股价腰折，创造了C4公司上市至今单月最大的跌幅记录。
不过，C4公司依旧勇往向前。2022年底，CFT1946开启临床研究，成为全球首个BRAF PROTAC产品。BRAF是MAPK通路中的丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，当通过细胞外信号激活时可促进细胞增殖和存活，导致肿瘤发生和生长，抑制BRAF-V600活性使肿瘤生长停滞、死亡或消退，上市药物已经完成了临床验证。然而，抑制剂导致野生型RAF的反常激活，而降解剂则可避免二聚体形成和反常激活，并防止突变体BRAF-V600掺入RAF二聚体，有望实现更持久的抑制作用。
本届AACR会议上，CFT1946结构也首次披露，从化合物骨架也不难看出，CFT1946延续了CFT8634的设计思路，通过引进喹唑啉酮提高了生物利用度和溶解性，实现了可口服给药。同时，在喹唑啉酮引入螺环间隔基，不仅提高了降解效率更进一步改善了小鼠的生物利用度。最后，再对BRAF和CRBN binder的片段进行优化，确定了CFT1946的最终结构。
CFT1946作为一种有效的突变选择性BRAF-V600E BiDACTM 降解剂，在BRAF-V600E驱动肿瘤的体外和体内模型以及耐药突变体BRAF-V600E/NRAS-Q61K驱动模型中均表现了优于抑制剂的结果。同时，CFT1946的分子发现路径表明可通过合理的配体和接头修饰获得催化效率高且口服生物可利用的降解剂，分子优化过程也有望为其他降解剂的合理设计提供思路和参考。
当然，上述药物之外，还有众多降解剂药物和探索研究亮相AACR，包括共价降解剂的研究进展、SMARCA2降解剂、KRAS(G12C)/SOS1降解剂、STAT3降解剂以及JAK PROTAC等。AACR作为fast follow的项目池，哪些研究会带动创新药的发展、哪些靶点会成为下一轮热标？欢迎下载医药魔方《2022 AACR新药开发机会分析》直播课件，早人一步洞察AACR新机会。