“不管黑猫白猫，能捉老鼠的就是好猫”，这句话放在医药行业同样有其适用之处。新药开发中，不论是license in，还是自主研发，只要能打造出满足患者需求的优质药品，就是成功的模式。比如像大名鼎鼎的K药、O药，也都不是默沙东、BMS的原研资产，但两家公司接手后各自均将其培育成为重磅炸弹药物。
通常情况下，营收百亿美元以上的制药巨头会采用自研+license in并驱的方式进行管线布局，甚至于大部分优质项目都来自外部资源。当然，license in模式也并不能躺赢，质地再好的资产也需要缜密可行的临床开发方案予以转化，可以说独到的项目筛选眼光和雄厚的开发实力缺一不可。
GSK也是近几年外部交易动作非常频繁的制药巨头之一，它所引进的项目最终开发情况如何？本文也做一简单分析。
呼吸业务力挑大梁，免疫炎症屡碰钉子
呼吸疾病业务是GSK的传统优势业务。如果把哮喘/慢性阻塞性肺疾病（COPD）算作广义的免疫疾病的话，GSK也属于免疫疾病领域的TOP级别药企，目前主打的产品是IL-5单抗Nucala（美泊利单抗）以及Ellipta系列的畅销吸入制剂，这对于GSK是一份稳定且丰厚的业绩保障。GSK由此也在不断强化呼吸、免疫疾病领域的布局。
2016年7月，GSK引进了一款来自强生的哮喘候选药物melrilimab，这是一种靶向IL-33受体（ST2）的人源化IgG2单抗，可通过与ST2特异性结合抑制其与IL-33配体的相互作用，进而阻断ST2/IL-33信号通路，降低嗜酸性粒细胞等炎性细胞的水平，从而达到减少哮喘发生的目的。GSK接手后，melrilimab用于哮喘以及特异性皮炎的首次人体临床研究就报告了一例严重蜂窝组织炎的严重不良事件。目前该产品已从GSK管线中被剔除，可见经验再丰富的领域也会有看走眼的时候。
对于范围更大的免疫炎症赛道，GSK也雄心勃勃，近年来引进外部多款产品，涉及BAFF、GM-CSF、LAG-3等多个靶点。其中2013年以30亿美元收购Human Genome Science获得的系统性红斑狼疮新药Benlysta（贝利尤单抗）算是引进项目中比较成功的一款产品，这款60年来首个上市的SLE新药全球销售额增长势头稳健，随着2020年12月再添狼疮性肾炎的新适应症，2022年更是以31%的增速实现11.46亿英镑（约14.19亿美元）收入。
但是其他几款引进的免疫候选药物的开发就乏善可陈了。首先是2022年终止开发的Otilimab，这是GSK在2013年6月花费2250万欧元首付款从MorphoSys引进的一款处于I/II期临床阶段的GM-CSF单抗。GM-CSF具有广泛的生理功能，主要参与髓细胞的生成和分化成熟、促进M1型巨噬细胞极化、激活中性粒细胞、血管形成、肿瘤进展、炎症发生等。GSK针对Otilimab开展了RA、骨关节炎、多发性硬化症、中轴型脊柱关节炎等适应症研究，其中用于骨关节炎的II期临床显示出疗效不佳的结果，GSK目前重点推进Otilimab用于中重度RA患者的研究。
然而，2022年10月披露的针对DMARD（病情缓解抗风湿药）和/或JAK抑制剂响应不佳患者的第3项III期ContRAst-3研究却遭遇滑铁卢，第12周的ACR20（美国风湿学会20%缓解率）较安慰剂没有展现出统计学差异。尽管之前两项针对甲氨蝶呤和生物制剂响应不足的ContRAst-1和ContRAst-2研究达到了主要终点，但GSK表示疗效有限，可能不会改变患者群体的治疗选择，因此决定终止开发，并不再递交Otilimab治疗RA的上市申请。
热门靶点从不缺乏追随者，LAG-3（淋巴细胞活化基因3）作为一种免疫检查点受体蛋白也受到很多制药巨头的追捧，其中就包括GSK。2011年1月，GSK与LAG-3免疫疗法的先驱企业Immutep签订合作协议，获得正处于临床前阶段的GSK2831781，交易总额为6400万英镑。该产品属于细胞毒性抗体，能够耗竭激活的T细胞，理论上可以用于治疗慢性自免疾病。
引进后，GSK似乎并不看好这款产品，没有积极推进，两项临床研究空挡期接近5年。2014年7月开展的银屑病适应症I期临床直到2018年才收获结果；2019年3月启动的溃疡性结肠炎II期研究不达预设，期中分析结束后就被按下暂停键。不过，GSK仍保留了GSK2831781的全球开发权益，银屑病临床研究还在探索中。
肿瘤领域四面出击，频频碰壁
GSK曾在2015年3月将肿瘤业务以160亿美元卖给诺华，但是2016年又返场并逐步加大布局，先后引进单抗、双抗、TCR-T细胞疗法、ADC等产品，涉及PARR、BET、OX40、TLR4、PI3K、PD-1、PD-L1/TGF-β、TIGIT、PRMT5等多个靶点。
2018年底，GSK以51亿美元收购Tesaro，全力进军肿瘤领域，将Zejula、Varubi、Jemperli等核心项目收入囊中，顺带跻身成为PD-1赛道玩家之一。Jemperli于2021年4月获得FDA批准，是首个用于治疗子宫内膜癌的PD-1单抗，也是FDA批准的第7款PD1单抗。之后，Jemperli又被批准用于治疗DNA错配修复缺陷（MMRd）复发或晚期实体瘤患者。2022年10月，Jemperli vs Keytruda联合化疗一线治疗转移性非鳞状NSCLC的II期PERLA研究也传来捷报，取得优效结果。
不过，在PD1赛道极度内卷的情况下，上市不久的Jemperli的销售表现很难给GSK带来惊喜，2022年仅有0.21亿英镑收入。尽管如此，GSK仍对Jemperli抱有很大期待，不仅差异化布局适应症，也在挖掘单药/联合疗法在NSCLC、肝细胞癌等多个癌种的治疗潜力。
PD-1赛道落后较多的GSK也曾多次在肿瘤免疫领域放手一搏，比如2021年6月花费6.25亿美金预付款从iTeos引入一款TIGIT单抗药物EOS-448。作为继PD-1/PD-L1、CTLA-4之后的又一热门靶点，TIGIT吸引了默沙东、吉利德、诺华、BMS等一众制药巨头们布局，总投资金额超60亿美元。但就在2022年，罗氏“PD-L1+TIGIT”组合疗法在两项肺癌III期临床研究中折戟，这无疑给追赶者的信心带来不小打击。鉴于此，iTeos也在与GSK商讨EOS-448的推进策略。
GSK在肿瘤领域最大胆的赌注是2019年2月与默克签署一项首付款3亿欧元的协议，引入一款能同时靶向PD-L1和TGF-β通路的双功能融合蛋白免疫疗法bintrafusp alfa（M7824）。这款明星候选疗法曾被寄予厚望。
然而从2021年1月起，M7824就失败消息连连，先后在包括疾病进展的MSI-H/dMMR实体瘤患者II期研究、头对头K药一线治疗PD-L1高表达IV期NSCLC患者的III期研究、单药二线治疗局部晚期或转移性胆道癌患者的II期研究以及联合化疗一线治疗胆管癌的II期研究中错失主要终点。一连串的打击下，两家公司一纸合约的终止也变得不足为奇。
GSK目前在肿瘤领域比较能拿得出手的产品是PARP抑制剂Zejula（尼拉帕利），但祸不单行，这个产品的上市后开发也不顺利。2022年因长期随访亚组分析结果不尽人意，尼拉帕利被FDA撤回末线治疗卵巢癌的适应症。2个月后，GSK又主动撤回了尼拉帕利二线治疗卵巢癌的部分适应症，经调整，目前二线维持适应症仅限于BRCA突变患者群体。应用场景的持续压缩，可能会让尼拉帕利的商业价值缩水。
PRAP抑制剂的成功商业化推动了“合成致死”类肿瘤新药的开发，PRMT5因为在肺癌、乳腺癌、胃癌、结直肠癌、卵巢癌、白血病和淋巴瘤等多种癌症中过度表达，成为这个风口下的又一热门靶点。GSK对PRMT5也情有独钟， 2011年引进了Epizyme（已被益普生收购）3款产品，并在2017年放弃了其中一个，2021年报中寥寥数语结束了与Epizyme的合作，归还PRMT5抑制剂GSK3326595和PRMT1抑制剂GSK3368715权益，并且未过多提及终止原因。
GSK押宝失败的案例还包括2009年12月引进自Seagen的ADC药物Blenrep。Blenrep于2020年8月获得FDA加速批准上市，用于接受过4种以上疗法的多发性骨髓瘤患者，是全球首个上市的BCMA（B细胞成熟抗原）靶向疗法。但在头对头确证性III期临床DREAMM-3研究中，Blenrep单药较泊马度胺联合低剂量地塞米松并没有展现出延长患者无进展生存期的优效性，深陷退市泥潭，让肿瘤领域进展本就不顺畅的GSK雪上加霜。
就连2022年8月1亿美元刚投资的一款STING激动型ADC候选药物XMT-2056也没能逃过厄运，I期研究出现治疗相关的5级（致命）严重不良事件（SAE），临床试验因此暂停。
引进多款肿瘤产品扩充管线却频频碰壁，GSK似乎变得踯躅不前，出手也更谨慎。2022年8月，GSK首席科学家一职发生变动，随之而来的便是研发管线的进出变化，包括收紧非核心业务支出，重点投资核心领域开发。
比如GSK自2022年10月几乎同时放弃了包括GSK3377794（lete-cel）、LYL132、LYL331在内的3项TCR-T疗法合作。首先，与Adaptimmune合作的NY-ESO SPEAR T细胞疗法lete-cel，由于没有观察到该产品在NSCLC患者中的预期临床疗效，GSK决定停止后续患者的入组，并退还NY-ESO项目，结束了与Adaptimmune超8年的友谊。
同时终止的还包括另外两个NY-ESO-1靶点项目LYL132与LYL331，这是GSK与Lyell在2019年5月达成的TCR-T疗法合作。此外，2020年2月与Immatics达成的两项TCR-T免疫细胞疗法项目也被GSK放弃。
至此，GSK剔除了管线中所有TCR-T疗法产品，全面退出细胞与基因疗法领域。2022年12月，GSK宣布携手Wave Life Sciences共同推进寡核苷酸疗法，涉及超8个项目，总交易金额高达40亿美元，正式进军小核酸疗法赛道。
目前看来，GSK押注的几款肿瘤药物均是命途多舛，桩桩件件的交易背后无不体现了GSK试图在肿瘤战场重振旗鼓的急迫心情，只是在追逐热门靶点的时候似乎缺少了点眼光和运气。不过，创新药研发九死一生，失败本就是常态，屡败屡战的冲劲难能可贵，期待早日看到GSK在肿瘤领域走出窘境，带来有价值的产品。
最新披露的产品管线中，GSK在肿瘤领域的候选管线产品的种类和数量都不太丰富，后劲明显不足，除了4月以19亿美元收购Sierra Oncology收获的骨髓纤维化潜在新药Momelotinib已在美申报上市外（有望2023年获得监管审批）以及收购Tesaro获得的TIM3单抗cobolimab已在NSCLC适应症中进展至III期临床，其余5款产品均处于I~II期临床阶段。
新冠疫苗错失良机，肺炎疫苗再添新将
众所周知，辉瑞、Moderna通过新冠疫苗赚得盆满钵满，但头顶全球最大疫苗生产商之一光环、有实力竞争的GSK却错失良机。虽然早在2020年4月，GSK就宣布与赛诺菲合作开发新冠重组蛋白疫苗，2021年2月又牵手CureVac合作研发新冠mRNA疫苗，但是直到2022年11月GSK的二代新冠重组蛋白疫苗才获欧盟批准使用……新冠疫苗的行情此时已经接近尾声。
与疫苗齐头并进开发的还有新冠中和抗体。2020年4月，GSK以37.73美元/股的价格对Vir Biotechnology进行2.5亿美元的股权投资，并联合开发由Vir抗体平台筛选出来的候选抗体药物VIR-7831和VIR-7832。VIR-7831是一款全人源抗SARS-CoV-2抗体，能够使轻中度新冠患者住院率降低85%，因此2021年相继在美国、日本以及欧盟纳入紧急授权使用（商品名：Xevudy），2022年为GSK贡献了23亿英镑收入。
2023年2月，GSK决定结束与Vir合作开发新冠产品，但保留流感等呼吸道领域药物的合作。GSK曾在2022年财报中透露，Xevudy带来的利润较低，这或许是解除新冠产品开发的原因之一；其次，疫情红利期将尽，及时调整管线布局节省成本也在情理之中。
GSK在疫苗领域的实力有目共睹，旗下带状疱疹疫苗Shingrix年入近30亿英镑，其余10款疫苗均在各自适应症上顺利成长，备受关注的RSV疫苗也将于近期迎来FDA最终审评。2022年5月，GSK以33亿美元收购Affinivax，为其雄厚的疫苗管线再添潜力股--新一代肺炎球菌疫苗AFX3772（II期临床阶段）。该疫苗覆盖了24种肺炎球菌血清型，比任何一种已上市或在研中的肺炎球菌疫苗都更全，额外还增加了两种新的肺炎球菌蛋白抗原，这项交易足见GSK巩固疫苗领军地位的决心。
除了在呼吸系统、免疫炎症、肿瘤、疫苗等领域与外部展开并购和引进项目外，GSK也加入阿尔茨海默病药物研发阵营。2021年7月，GSK花费22亿美金了买入Alector公司两款潜在“first-in-class”SORT1单抗AL001和AL101的共同开发权益，目前正在被开发治疗包括肌萎缩侧索硬化、帕金森病和阿尔茨海默病在内的神经退行性疾病。
结语
制药巨头庞大的业务体量需要数个重磅炸弹级产品来支撑，专利保护期和市场独占相关制度也驱动制药巨头周而复始地去挖掘培育下一个明星产品。无论自研还是引进，巨头们都期待下一个PD1的传奇故事能发生在自己身上，但实际上，由于新药开发过程中存在极高的风险，一着不慎满盘皆输的情况也很常见，引进项目失利的案例更比比皆是。当然，暂时的项目失利也并不能说明什么，祝福GSK早日时来运转，再现过往重磅产品时代的辉煌。