近日，药物3D打印专业公司三迭纪与德国默克在美国医药专业媒体Pharma’s Almanac发表联合署名文章Advancing Extrusion-Based 3D Printing for Drug Production。文章通过对挤出式3D打印技术原理的深度剖析，阐述了3D打印技术在药物制剂开发和生产中的应用和优势。
“热熔挤出沉积（MED®）技术在药物制剂开发和连续化生产，尤其是在提高难溶性药物溶解度和生物利用度方面的优势促成了三迭纪与默克之间的合作。”文章首次披露了双方合作契机和合作研究成果，通过MED®技术和Merck辅料相结合，成功实现了难溶药物的增溶，并为提高体内生物利用度这一难题提供了技术解决方案。
▲三迭纪MED® 3D打印技术
文章介绍了MED®技术如何利用结构制剂学进行丰富的药物结构设计，如核壳结构、多腔室结构和蜂巢/编织结构等，实现更多复杂的具有挑战性的药物释放曲线。基于以上特点，MED®3D打印技术可以为现有的制剂难题提供技术解决方案，实现更精准的胃肠道定点靶向释放，从而能够提高难溶药的生物利用度、实现胃滞留以及进行结肠靶向递送等。
▲三迭纪的3D打印药片剂型-多腔室设计
未来，三迭纪和默克将共同探索利用3D打印技术在药物产品开发以及特殊的药物制剂开发中的应用，比如儿童疾病领域的3D打印药物制剂开发，包括但不限于不同口味的各种片剂和咀嚼片。
以下为原文译本，略有删减：
Advancing Extrusion-Based 3D Printing for Drug Production
作者：Thomas Kipping博士 Head of Drug Carriers, Merck KGaA；左翔昊博士 三迭纪研发总监
摘要：增材制造（包括3D打印）技术可为制药商带来许多潜在效益，例如，通过开发更简单的药物配方，利用更高效的连续生产方式进行复杂制剂的生产，从而解决难溶性药物增溶和生物利用度等问题。柔性生产的能力和过程分析技术让3D打印技术在个性化制药方面具有较大的潜力，也能满足更大规模的临床和商业化的需求。热熔挤出沉积（Melt Extrusion Deposition, MED®）技术的原理是将粉末状原料药和辅料持续进行混合，并软化或熔融成可流动的半固体，然后逐层精准堆积成型，以制备具有挑战的药物剂型，并实现药物的精准释放。MED®技术可以应用聚乙烯醇Parteck® MXP等热机械性能各异的聚合物辅料进行药物产品设计、开发和生产。MED®是目前最高效、应用前景最广的3D打印技术之一。MED®技术可以通过快速原型开发来实现多种药物活性成分(APIs)在同一个药片中以不同的释放行为和机理进行药物释放和递送。
▌3D打印技术的众多优势
自Aprecia公司的3D打印药品Spritam®（左乙拉西坦片）于2015年7月获得美国食品药品监督管理局（FDA）的上市批准以来，制药界对3D打印的兴趣稳步上升。制药商们因3D打印技术在药物制剂生产中的潜在优势而对这项技术越来越感兴趣。3D打印技术具有数字化的属性，并且有望在重磅产品或者个性化给药的商业化生产中实现重要突破。
增材制造通过建立数字模型并利用精密的控制系统使物料可以沉积成薄层，并逐步成型。在药物生产过程中，增材制造可与过程分析技术（PAT）相结合，实现连续的实时在线监控。同时，3D打印可进行原型制剂的快速开发，从而缩短药物开发的周期。这种连续化工艺具有高度灵活性，能同时满足临床批次和商业化批次的产能需求，并能够根据市场需求的变化做出快速调整。
此外，3D打印的优势不但体现在不受溶解度或渗透性问题影响的API的灵活释放，还体现在能够进行新的复杂结构的设计，并有望解决药物递送和开发面临的重要挑战，比如解决溶解度低、吸收度低的药物的成药难题。增材制造技术可以更好地控制API释放的时机和作用部位，并与药代动力学有效地联系起来，从而实现生物利用度的提升，实现靶向给药或者提供现有递送技术难以实现的血药浓度曲线。
例如，众所周知，无定形固体分散体（ASDs）可提高难溶性API的生物利用度，采用3D打印技术可以灵活的设计复杂的结构，使药物按照预先设计的方式进行释放，从而实现难溶性药物的缓释制剂开发，避免药物释放和吸收过程中过早析晶的问题。3D打印技术对于利用现有生产制造技术无法加工的API也体现出了独特的优势。
作为一种数字化生产技术，3D打印不仅可用于进行独特产品的设计，还将在成产过程中生成大量数据，可以利用人工智能和机器学习工具对这些数据进行分析，以实现生产过程的持续优化。同时，可以通过对药物释放动力学的预测来进行药物制剂及结构的优化。因此，3D打印技术与制药4.0（Pharma 4.0™）的理念高度契合。
▌先进制造技术对生产具有重要的影响
作为一个百年来基本制作方法变化不大的行业，当今制药行业的一个主要趋势是引入和实施先进的制造理念。连续化生产是其中之一，并在药物生产的各个方面发挥着越来越重要的作用。以连续制造为目标开展技术革新，是与先进的数字化技术紧密结合，建立标准化的生产工艺。
3D打印具有高度数字化和连续化的属性。最初，3D打印作为一种全新的生产制造技术，是为了补充传统技术无法完全满足的市场需求。如今，3D打印凭技术凭借其灵活性和便利性，可以在较低的成本下，实现目标需求量的药物生产，以满足临床样品生产、商业化产品生产和个性化给药的需求。
3D打印技术可以解决难溶性药物的成药问题，也可以实现新化合物分子的快速处方开发。同时，3D打印技术通过全方位的数据驱动，可以加速药物研发并实现高效生产。这项技术的高度数字化属性，表明了它具有在各个地区被复制并进行部署的可能，从而能够应对产品供应的挑战。因此，一旦完成3D打印这项全新的更先进的制药技术在产品开发和法规上的突破，并实现在GMP药物生产中的应用，越来越多的业内人士将会迅速意识到它的优势和便利性。
▌3D打印制药工业化生产和个性化给药的能力
3D打印具有可拓展性，这意味着3D打印不仅能应用于临床和商业化生产，还能满足个性化制药需求，即根据每个患者的需求制备所需的剂量和释放行为的药物。事实上， 3D打印技术在药物开发和生产过程中的应用正朝着这两个截然不同的方向发展。
像三迭纪这样的新兴技术公司正在利用3D打印技术为药物新剂型设计、早期原型开发和规模化生产提供解决方案。三迭纪与德国默克等多家公司紧密合作，共同推进将高性能辅料应用在3D打印制药技术中进行药物处方开发。
3D打印技术在个性化制药领域也已经取得了重大进展。利用3D打印技术建立个性化给药的解决方案需要工程学、药物开发、编程和药品监管专家协力合作并开发出必要的原材料、设备和工艺。个性化制药需要通过进一步推动3D打印技术并加深对聚合物辅料性能的了解来实现。
在生产高度个性化定制的药物时，3D打印需要具备过程分析技术(PAT)和高精度打印的能力。在进行个性化定制的药物打印时，需要进行药片几何形状和剂量的快速切换，因此，需要定制化产品与目标的形状、重量一致，以保证患者的安全。3D打印技术可以让诊所和患者更有针对性地进行小批量的个性化定制的药物生产。
▌专注于热熔挤出工艺
热熔挤出沉积（MED®）是三迭纪首创的3D打印技术，工作原理是通过将粉末状原料加入连续化的进料和混匀装置，软化或熔化成可流动半固体，根据预先设计好的几何结构，精准地逐层堆积成型。与其它3D打印工艺（如固体熔积成型）不同的是，MED®技术采用粉末作为起始原料，无丝材的依赖性，并且可以在较低的温度下进行生产。这种连续化的工艺过程不需要使用有机溶剂，因此更安全，更环保，也更加简单。
MED®3D打印技术可进行连续化生产，具备数字化属性，通过灵活的药片结构设计可以实现各种具有挑战性的药物释放曲线，进行快速原型开发并加速临床试验和商业供应。同时，在满足FDA合规性的前提下，提高药物的安全性和有效性。通过上述优势，MED®3D打印技术可以为难溶药、胃滞留以及结肠靶向递送提供解决方案。MED®3D打印技术使用先进的PAT技术进行连续的实时监控，对每片药片进行全面的数据记录，实现了所有药物的在线质量控制。MED®具有柔性生产的特性，可满足临床试验、商业供应和个性化给药的产能需求。
三迭纪开创了“剂型源于设计”（3DFbD®）的数字化制剂开发平台。当确定了目标药代动力学曲线，就能相应地推导出体外药物释放曲线，在此基础上进行药片结构设计并选择合适的聚合物材料和辅料来制备药物原型。该平台可以广泛使用各种非晶体和晶体聚合物进行3D打印，并且能够应用于固体颗粒分散体和无定形固体分散体的制剂开发。
此外，阵列式的喷嘴设计可以实现多种材料、复杂结构药物的批量化生产。采用片剂结构设计进行难溶性API的控释制剂开发，以程序化的方式实现API的释放，使API在胃肠道特定作用部位以合适的速率和剂量进行释放和吸收，从而提高药物的口服生物利用度。
再者，MED®技术具有开发不同释放行为的复方药物制剂的能力，这充分体现了三迭纪通过结构制剂学灵活控制药物释放的优势。进行复方制剂开发时，不同的API将被打印在不同的腔室中，并以不同的结构、表面积以及延迟层厚度来控制药物释放的起始时间、释放位置以及释放速率。通过不同腔室的设计，可以将具有不同药代动力学的API合并在一个药片中，实现一天一次给药的复杂的复方制剂开发。
▌默克/三迭纪合作研究项目
默克研究团队和三迭纪研究团队展开了一项合作研究项目。该项目证实了利用MED®技术可以实现SAFC® PVA的稳定连续3D打印。同时，打印的药片验证了SAFC® PVA辅料在增加难溶性药物溶解度上的优势。
SAFC® PVA包含一系列含有不同分子量的聚乙烯醇辅料，其中包含Parteck® MXP这个专门应用于HME技术的辅料。研究证明，使用MED®技术可以实现200℃条件下对SAFC® PVA系列辅料的稳定连续打印。在此结果的基础上，研究团队选取了非洛地平(BCS II类低溶高渗药物)作为模型药物，Parteck® MXP作为辅料进行处方可行性和增溶可行性研究。研究结果表明，载药量高达40%时，API可以被制备成无定形固体分散体(ASD)。研究过程中发现，非洛地平与PVA具有较好的物理相容性，对PVA有塑化作用，可以进一步降低PVA的打印工艺温度。
总的来说，Parteck® MXP易于使用MED®技术进行加工，并与除非洛地平以外的多种化合物具有很好的物理化学相容性和处方可行性。同时Parteck® MXP在高温下稳定，因此特别适合用于溶解度低、熔点高的API的制剂开发，从而解决难溶性API的制剂开发难题。
MED®技术在药物制剂开发和连续化生产，尤其是在提高难溶性药物溶解度和生物利用度方面的优势促成了三迭纪与默克之间的合作。
总体而言，三迭纪的MED®技术和默克的可溶性PVA辅料在本次合作中表现出显著的协同效应。基于两家公司对3D打印技术和辅料性能的共同理解，利用3D打印结构设计，如核壳结构、多腔室结构和蜂巢/编织结构等实现更多复杂的药物释放行为，将会为药物制剂的研发带来更多的可能。