那GFP是绿色荧光蛋白?
图片来源:Nature Communications [1]
众所周知,外部伤口(例如皮肤割伤或擦伤)通常可以简单地用创口贴覆盖来帮助其愈合。然而,当涉及诸如内脏的一些被黏液层覆盖的内表面时,这种常规的材料是无效的,因为黏液阻碍了它们的牢固附着并迅速将它们带离伤口部位。
在之前的研究中,Joshi团队已经证明,可自我再生的益生菌水凝胶在体外能牢固地粘附在黏膜表面。并且,当对小鼠进行口服给药时,在不影响动物健康的情况下,这种水凝胶能经受住胃和小肠的恶劣pH值及消化环境,从而确保益生菌能安全到达目标部位。
为了制造这种水凝胶,该团队对EcN进行基因编程,使其合成并分泌一种改性的CsgA蛋白。作为大肠杆菌卷曲菌毛系统的一部分,这种蛋白在细菌的外表面聚集成长的纳米纤维,并与肠壁表面的黏液蛋白结合。
卷曲菌毛纳米纤维网,由基因编程的非致病性大肠杆菌连续产生,能与肠壁表面的黏液蛋白结合。图片来源:哈佛大学Wyss研究所官网
在这项新研究中,Joshi团队在此基础上进一步将基于三叶因子家族3(TFF3)的粘着水凝胶生产机制引入EcN中。TFF3能增加水凝胶在肠道的停留时间,以保护黏膜上皮免受各种损伤,并帮助它们修复损伤。
知识卡片:三叶因子家族(trefoil factor family,TFF)是一群主要由胃肠道黏液细胞分泌的小分子多肽,主要用于促进上皮的修复。目前在哺乳动物体内发现的有3种,即乳癌相关肽(pS2/TFF1)、解痉多肽(SP/TFF2)和肠三叶因子(ITF/TFF3)。TFF在胃肠道的分布具有特异性,但其在生理及病理状态下的表达有所不同。在人正常组织中,TFF3主要在小肠及结肠杯状细胞、胃窦黏膜中表达,其还具有特殊的抗酸、耐酶及热分解的生物学特性。
这个动画解释了可自我再生的益生菌水凝胶如何作为创口贴,来帮助肠黏膜愈合。视频来源:哈佛大学Wyss研究所官网
Joshi 表示:“我们创造了一种生物相容的粘附性生物材料,作用如同稳定的可自我再生的邦迪创口贴,还能提供用于黏膜愈合的生物信号。这些材料是由常驻的工程菌原位分泌的,它们牢牢地附着在黏液层上。我们称该方法为‘益生菌相关的治疗性卷曲菌毛杂交’(Probiotic-associated therapeutic curli hybrids,PATCH)。”
益生菌相关的治疗性卷曲菌毛杂交(PATCH)。图片来源:Nature Communications [1]
进一步实验证明,新的工程EcN口服后会在小鼠肠道内定居并繁殖,它们的卷曲菌毛纤维能与肠道黏液层结合在一起。此外,工程EcN在体内外均能分泌融合的(CsgA-TFF3)卷曲菌毛,且无致病性。
疗效研究显示,在葡聚糖硫酸钠(dextran sodium sulfate,DSS)诱导的小鼠结肠炎模型实验中,从DSS处理前3天开始,每日接受工程EcN给药的小鼠具有明显更快的愈合和更低的炎症反应,与对照组相比,它们体重减轻少得多,且恢复得更快。
结肠炎疾病模型小鼠的结肠组织切片。损伤小鼠结肠(中)失去了健康肠道(左)特有的柱状细胞结构。当用PATCH方法治疗后,小鼠结肠即使在有炎症损伤的情况下也能保持健康形态(右)。图片来源:哈佛大学Wyss研究所官网
总结来说,通过该研究,Joshi团队开发了一种生物相容的、安全的粘着性生物材料,它不仅能牢固附着在肠道炎症部位,保护其免受环境影响,还有助于促进伤口黏膜愈合。
Joshi和他的团队认为,他们的方法可以发展为现有的IBD抗炎、免疫抑制剂和抗生素疗法的辅助治疗,以帮助患者减少药物暴露,并有可能为IBD复发提供保护。
Wyss研究所创始主任 Donald Ingber 博士表示:“这种强大而简单的方法可能会潜在地影响成千上万IBD患者的生活。”
杂志:Nature Communications
亮点:哈佛大学Wyss研究所的Neel Joshi博士团队利用工程大肠杆菌Nissle 1917开发出了一种可以直接作用于肠道上皮炎症部位的粘着性生物材料,能加快肠黏膜愈合并有助于减少患者药物暴露以降低副作用。该研究可能会潜在地影响成千上万IBD患者的生活。
相关论文:[1] Pichet Praveschotinunt et al. Engineered E.coli Nissle 1917 for the delivery of matrix-tethered therapeutic domains to the gut. Nature Communications (2019).参考资料:
2# Trust your gut to be healed with probiotic hydrogels(来源:哈佛大学Wyss研究所官网)