疫苗行业笔记

一.疫苗的种类及研发流程

疫苗种类

疫苗是针对疾病的致病原或其相关的蛋白、多糖或核酸，以一种或多种成分，直接或通过载体经免疫接种进入机体后，能诱导产生特异的体液和（或）细胞免疫，从而使机体获得预防该病的免疫力。

当前疫苗的应用已从预防疾病发展到治疗疾病。

按照不同的制备方法，可将疫苗分为以下几类：

（一）传统疫苗

1.灭活疫苗

原理：将病原体灭活，破坏其传染因子而保留免疫原性；

安全性：好，病原不会繁殖；稳定性：好，甚至无需冷藏；

免疫原性：需接种2-3次，免疫维持时间短，接种反应较大；

代表疫苗：伤寒疫苗、乙型脑炎疫苗。

2.减毒活疫苗

原理：病原体经化学处理或多次传代后，发生变异，毒性减弱，但保留免疫原性；

安全性：差，病原有一定的繁殖能力；稳定性：差，制成冻干疫苗后有改进；

免疫原性：接种次数少，接种反应轻微；

代表疫苗：卡介苗、麻疹活疫苗。

3.蛋白疫苗、细菌多糖与多糖-蛋白结合疫苗（亚单位疫苗）

原理：从培养的微生物中提取能产生保护性抗体的抗原成分可制成亚单位疫苗；

安全性：好；稳定性：好；

免疫原性：较低，通常需佐剂配合使用；

代表疫苗：脑膜炎球菌多糖疫苗、流感HA亚单位疫苗。

（二）新型疫苗

1.基因工程亚单位或缺失疫苗

原理：将编码目标抗原的基因和载体质粒重组后转入受体中如酵母或哺乳动物细胞使之表达，提取表达的抗原可制成基因工程重组疫苗；定向缺失与毒力有关的基因，使丧失毒力而保留免疫原性，可制成基因缺失活疫苗；

安全性：好；稳定性：差；

免疫原性：好，通常也使用佐剂进行增强；

代表疫苗：重组酵母乙肝疫苗；霍乱活疫苗（缺失霍乱毒素A基因）。

2.基因工程载体疫苗

原理：将编码目标抗原的基因插入已有的病毒（腺病毒或痘苗病毒）或细菌的疫苗株基因组的某个部位，使之高效表达，可制成重组载体活疫苗；

安全性：差，机体易对宿主病毒产生免疫反应；稳定性：差；

免疫原性：好；

代表疫苗：艾滋病疫苗。

3.核酸（DNA或RNA）疫苗

原理：将目的基因和载体质粒重组后直接用于免疫接种的疫苗；

安全性：存疑；稳定性：差；

免疫原性：差；

代表疫苗：新冠疫苗。 

疫苗研发流程

需要经过临床前研究、临床试验和生产许可三个阶段，研发周期长。

疫苗研发需经国家药品监督管理局药品审评中心（CDE）审评审批；

疫苗销售需经中国食品药品检定研究院（中检院）批签。

疫苗行业发展状态

（一）国际疫苗行业发展概览

市场空间

Kalorama Information发布的报告显示：2018年全球疫苗市场规模为360亿美元，较2017年增长6.8%。

预计市场规模2024年达到523亿美元，2018年至2024年年化复合增长率为 6.4%。

竞争格局

欧美日占据国际市场约70%市场份额，GSK、辉瑞、默沙东和赛诺菲四大制药企业依然占据着绝大部分的疫苗市场份额，市场集中度高。

2019年，前述四大制药企业年报显示疫苗销售收入合计达301亿美元，同比增长约13%， 其中前15大疫苗销售收入达256.64亿美元。但是受限于监管、价格和销售渠道，四大在中国市场的销售占其总销售额的比例并不高。

产品类型方面多联多价疫苗和新型疫苗表现突出。肺炎疫苗系列、HPV疫苗系列、流感疫苗系列、DTaP及其联苗系列、麻腮风水痘系列、带状疱疹疫苗系列、轮状病毒疫苗、脑膜炎疫苗和肝炎疫苗等九大领域收入合计达279亿美元，收入占比超过90%。

研发动态

国际疫苗巨头研发方向：市场需求的推动使传统疫苗向多联多价疫苗、新型疫苗升级迭代。

疫苗巨头研发策略：

策略一，对现有产品进行升级，如15价PCV（肺炎）、 20价PCV;

策略二，开发中低收入国家常见疾病疫苗品种，如TB（结核）、黄热病;

策略三，就开发难度相对较大的品种进行挑战，如RSV（呼吸道合胞病毒）、HIV;

策略四，开发治疗性疫苗，如HBV（乙肝）、HSV（单纯疱疹）。 

创新儿童苗方面:挑战新病种，如RSV;开发新亚型，如B型流脑;升级毒株或技术提升安全性及免疫原性，如轮状疫苗;研发多联多价苗提升保护力与依从性，如五联苗; 

重磅成人苗方面:关注临床效益显著的成人疫苗品种，如带状疱疹、肺炎、HPV等。

而其他大部分疫苗企业将以跟随研发为主；创新研发为辅。

（二）国内疫苗行业发展状况

行业特征

1、高行业壁垒。

政策壁垒：疫苗行业不同于其他医药子版块的地方在于其安全性和战略性要求更高，疫苗大规模接种要严格控制其不良反应，今年的新冠疫情也体现了疫苗在其战略作用中的极端情况。

政府对疫苗行业实行严格的准入和监管，生产企业数量减少，疫苗生产向大企业集中，这也便于落实国家的行业规划及政策，同时降低监管难度、提升监管效率，提升生产和质量的管理水平。

资金壁垒和技术壁垒：疫苗的研发生产，需要数亿乃至数十亿资金和7-15年超长周期，并且疫苗毒株获取与开发、生产工艺的打磨（不能外包）、销售渠道的建设都需要长时间的积累。

这些壁垒对国内国外的新进入者构成了巨大的屏障，将使国内市场形成如国际市场类似的寡头竞争格局。

2、强势的下游

全球疫苗的采购都是由政府主导，国内则由疾控中心采购使用，一类苗保障基础免疫、二类苗给予企业合理利润是政策指导的方向。这需要疫苗企业不仅要有较强的研发能力，还需要有强悍的销售渠道。

发展趋势

1、需求方面：消费升级、渗透率提高。

美国人均年疫苗消费额约为47美元，日本约为20美元，而中国不足4美元，且低于全球平均水平。

二类苗渗透率提升将推动中国疫苗市场蓬勃发展。

2、供给方面：集中度将持续提升。

2019年国内疫苗生产企业39家，其中只生产一个产品的企业21家，再剔除中生集团旗下的以一类苗为主的研究所7家，剩下能生产2个以上产品的生产企业只有11家，预计未来将更集中于具有先发优势和前瞻布局丰富关系的四五家行业巨头。

市场空间

根据Frost&Sullivan 的数据，2018 年我国疫苗市场收入为331.7 亿元，占全球疫苗市场的15.7%，预计将于2023年增加到1,017.7亿元，复合增长率为25.1%，届时将占全球疫苗市场的26.4%。

免疫规划疫苗（一类苗）市场在2018 年达到30.8 亿元营收规模，预计于2023年增至44.1亿元，2018年到2023年的年复合增长率为7.5%。

非免疫规划疫苗（二类苗）市场营收规模在2018年达到300.9亿元，预计到2023年增长到973.6 亿元，2018年到2023年的复合增长率为26.5%。

二类苗市场增长的主要驱动因素包括民众疫苗接种意识不断增强，支付意愿和支付能力随着人均可支配收入增加而提升以及新型疫苗的发展。

据兴业证券估计，中国人一生理论疫苗消费金额约超2万元，对应约四千亿市场空间。

假设中国人均寿命为75岁，一生中未发生动物咬伤、割伤等需要接种狂犬、破伤风疫苗的偶然事件，不考虑旅行疫苗接种需求与疫情相关疫苗接种需求。就已于中国上市的疫苗品种而言，按疫苗中标价计算，男性和女性一生中在接种疫苗上的总费用分别为20026元和23920元，其中未成年期间消费最高;对应人均年消费额约为(20026+23920)/2/75=293元。按14亿人口估计，则中国理论疫苗市场天花板约为293*14=4102亿元。

竞争格局

国内现有疫苗企业39多家，可生产60种以上的疫苗，预防34种传染病。

其中主要看研发生产二类苗的企业：

一种是具有体系化优势的头部企业，如康泰生物(四联苗，13价肺炎、二倍体狂苗在研)、智飞生物(代理HPV、五价轮状，EC+微卡)、沃森生物(13/23价肺炎);

另一种是有一定创新研发能力的后起之秀，如康希诺(MCV在研)、万泰生物(HPV2价，HPV9价在研)、百克生物/长春高新(鼻喷流感)、康华生物(二倍体狂苗)。 

就在售产品来说，目前我国只有乙肝疫苗、肺炎疫苗、流感疫苗、百白破、狂犬疫苗上勉强跟上进度。

但是在营业收入方面，即便是头部企业，和国际巨头仍然天地悬殊。

其中智飞生物虽然营收过百亿，但是其自主疫苗收入只有约14亿。2018-2019年智飞生物的代理产品收入占比分别达到 74.4%、86.8% 。

在管线布局上，国内企业的联苗和新型苗也严重落后，即便是跟随研发，也有些力不从心。

联苗目前只有康泰的稍好，康希诺虽有布局，但离上市还有相当长一段时间，目前及可预期的一段时间联苗和新型苗竞争有限。

新型苗不确定性较高，目前可暂不考虑在内。

整体来说，虽然与国际巨头仍有很大差距，但国内疫苗行业已经拥有较为完整的研发生产平台、较为全面的免疫规划，自主不成问题，国产替代也只是需要时间。

国内疫苗企业的竞争态势是共生为主、竞争为辅，将在未来若干年共同分享行业发展蛋糕。

其中有先发优势和长远布局的企业会有更大份额，享有更多利润，同时小企业只要严守合规质量底线，也能活得比较滋润。

将来就如此次新冠疫苗一样，国产疫苗也会大规模进入没有研发能力的第三世界国家市场，进行技术和产品输出，抬高行业天花板。

投资风险点

1、黑天鹅：类似山东疫苗、长生生物事件，随着监管的完善，发生概率极小。

2、不良反应：一种是假不良反应，如偶合、违反说明书使用、医护人员未按照工作规范接种疫苗等因素；另一种是真不良反应，但是却超出了大众接受对程度。

这将可能导致国家监管部门对疫苗质量及发生不良反应事件个案的原因进行调查，影响企业的生产节奏，同时，不良反应个案所引发的舆论风险会对疫苗产品销售造成不利影响。

3、研发失败导致管线断档：疫苗企业依靠研发呈跳跃式发展，重磅疫苗的断档将使企业发展停滞不前，付出时间成本。

4、给予管线过高估值：对于企业研发能力评价过高，提前给予未兑现产品估值，严重的将会导致投资本金的损失。

看了 @方何之子    @可曾遗忘   两位老师的帖子后做了篇笔记，感谢两位的无私分享。