$康方生物(09926)$ 康方港股暴跌，为什么不相信AK112？
原创 5円_coin 深潜biotech 2024-05-24 18:43 甘肃 1人听过关键提要：
AK112的II期数据为小样本人群，且同剂量用药下ORR一致。由于III期随访时间短，因此中位PFS未必比II期结果差。
ADC药物SKB-264+PD-1抑制剂K药在一线NSCLC的疗效是正面例子，证明ADC+IO疗法的潜力。AK112+ADC联用是可期待的路径。
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今天对于康方来说，理应是个好日子。
康方生物公告称：PD-1/VEGF双抗AK112已获得NMPA批准上市。适应症为联合培美曲塞和卡铂用于经EGFR酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI）治疗后进展的EGFR突变的局部晚期或转移性非鳞非小细胞肺癌（NSCLC）的治疗。
然而这份消息并没有完全抵消负面情绪——10点钟时，康方生物在港股已经暴跌40%；而公告发出后，只是回升了20%。
导致股价暴跌的源头仍然是AK112。猜测原因是今早ASCO摘要释出，AK112在后续线NSCLC人群中的III期研究HARMONi-A数据不如预期。
HARMONi-A研究旨在评估AK112联合化疗相比单药化疗的有效性和安全性，主要终点是ITT人群中的PFS。
共322例患者被1:1随机分配接受AK112+化疗（培美曲塞和卡铂）；或安慰剂+化疗治疗。截至2023年3月，中位随访时间为7.89个月。
中期分析结果显示：
AK112+化疗组的中位PFS为7.06个月；化疗组为4.8个月。并且AK112+化疗组将疾病进展或死亡风险降低了54%（HR：0.46）。ORR值分别为50.6%和35.4%。
预先指定的亚组中也表现出一致的PFS获益。在第3代EGFR-TKIs治疗进展的患者中，HR为0.48；脑转移患者中HR为0.4。
安全性方面，AK112+化疗组的≥3级TEAE发生率较高，为61.5%（99例），而对照组则为49.1%（79例），常见与化疗相关的TEAE。总体可控。
认为数据不理想主要有两方面：1）不如II期数据；2）不如同适应症的ADC药物SKB-264。
1）II期研究为小样本人群。83例患者入组，其中可评估EGFR突变患者（队列2）的仅有19例。小样本的数据并不稳健。
队列2中，整体ORR为68.4%。如果以III期研究中20mg/kg的AK112剂量来看，II期研究中该剂量组的ORR为55.6%（5例）。所以ORR是基本一致的。
另外，II期研究中EGFR突变患者的中位PFS为8.5个月。III期的PFS有缩短。
但需要注意，II期研究中队列2的中位随访时间为11个月，而目前康方公布的III期研究的中期分析中，提及的中位随访时间要短得多，仅为7.89个月。
如果随访时间也拉长，那么中位PFS很可能比现在的数字要高。所以现在下结论说，III期的PFS短了，是有点不客观。
这样看来，III期数据不一定是比II期数据差。
2）SKB-264也有NSCLC后续线适应症。
SKB-264是科伦博泰的TROP2 ADC。在II期研究KL264-01中，共纳入了43名肺癌患者，其中EGFR突变且TKI治疗后进展可评估患者22例。
同样是小样本人群。在该项研究中，SKB-264单药的ORR为60.0%，中位PFS为11.5个月，中位OS为22.7个月。
从目前已有的小样本数据来看，ADC的治疗潜力似乎要比双抗好很多。更有说服力的III期研究正在进行中。
一项随机、开放标签、全球III期研究（NCT06074588），比较SKB-264与化疗（多西他赛或培美曲塞）对既往接受过治疗的晚期或转移性非鳞状NSCLC患者的疗效，这些患者存在EGFR突变或其他基因组改变。
根据ClinicalTrials.gov，该研究预计招募556名患者，主要结果将于2027年5月读出。
在膀胱癌的后续线中，ADC展现了压倒性的优势，而在NSCLC的后续线中，这一幕是否会再次上演？
话说回来，ADC与双抗并非是纯粹的竞争关系。
从ADC的构造上来看，ADC更像是靶向化疗，且在膀胱癌领域，ADC+IO疗法已经被验证具有变革性的优势。因此，SKB-264和AK112实际上是具有联用的可能性。
K药+SKB-264，挑战了一线NSCLC。
根据最新数据：
中位PFS：Q3W队列15.4个月，Q2W队列未达到。
ORR：Q3W队列48.6%，Q2W队列77.6%。
DCR：Q3W队列94.6%，Q2W队列100%。
很多人说K药+SKB-264的杰出疗效会压缩AK112的空间。这种判断是粗暴的。首先两者所针对的NSCLC患者群并不同。
K药+SKB-264反而是正面的例子。因为它表示了ADC+IO疗法在NSCLC中的值得投资的潜力。
如果PD-1/VEGF双抗AK112比PD-1抑制剂疗效更好，或者相差不太多，那么AK112+SKB-264（或其他ADC）的实践值得期待。
再讲一点题外话。
2022年12月，康方生物宣布与Summit Therapeutics达成合作协议，后者获得康方生物AK112在美国、加拿大、欧洲、加拿大和日本的权益。
因此，Summit将支付给康方5亿美元预付款，以及最高50亿美元的总交易金额，包括开发、注册、商业化里程碑金额。
按照康方生物说法，AK112获得了目前最好的HR数据。
而关于AK112，我们也可以看看Summit的态度。
参考资料：
Zhao Y, Chen G, Chen J, et al. AK112, a novel PD-1/VEGF bispecific antibody, in combination with chemotherapy in patients with advanced non-small cell lung cancer (NSCLC): an open-label, multicenter, phase II trial. EClinicalMedicine.
Abstract CT247: Updated efficacy and safety of anti-TROP2 ADC SKB264 (MK-2870) for previously treated advanced NSCLC in Phase 2 study
康方生物1
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