来自美国哈佛大学、斯坦福大学的研究团队正在进行新冠病毒S蛋白的HR1/2区域的相关研究，初步研究结果在2022年8月发表在知名期刊《PNAS》上，该团队发现HR2多肽类似物可以有效抑制所有变体的新冠病毒与细胞的结合。该研究设计与高福院士团队和深圳翰宇药业联合开发的多肽鼻剂原理一致，但翰宇药业研发进度遥遥领先，目前正在进行临床1期。截至目前，国内尚无用于新冠暴露前预防的药物。
该文章机翻摘录如下：
严重急性呼吸系统综合症冠状病毒 2 (SARS-CoV-2) 的变体通过病毒刺突糖蛋白受体结合域的表位变化挑战目前可用的冠状病毒病 2019 疫苗和单克隆抗体疗法。因此，特别迫切需要替代抗病毒药物，这些抗病毒药物靶向不太可能受突变影响的过程，例如病毒进入宿主细胞的膜融合步骤。其中一种抗病毒药物包括肽抑制剂，它可阻断 SARS-CoV-2 刺突 (S) 蛋白的所谓七肽重复序列 1 和 2 (HR1HR2) 六螺旋束的形成，从而干扰病毒膜融合。我们对 HR1HR2 束进行了结构研究，揭示了 HR2 的一个扩展的、折叠良好的 N 末端区域，它与 HR1 三螺旋相互作用。基于这种结构，我们设计了一种扩展的 HR2 肽，可以在基于细胞和基于病毒的检测中实现单位数纳摩尔的 SARS-CoV-2 抑制，而无需进行脂化或化学装订等修饰。该肽还强烈抑制迄今为止所有主要的 SARS-CoV-2 变体。这种延长的肽比之前发表的所有短的、未修饰的 HR2 肽强约 100 倍，并且它在病毒感染试验中清除后具有非常长的抑制寿命，表明它靶向 SARS-CoV-2 S 的前发夹中间体蛋白质。总之，这些结果表明，HR2 螺旋区域以外的区域可能为 SARS-CoV-2 及其变体，甚至更远相关的病毒提供有效的肽衍生疗法的新机会，并为 S 的前发夹中间体提供进一步的支持。蛋白质。
HR1/2机制相关研究在国际上热度非常高，2020年最早一篇研究《Structural and functional properties of SARS-CoV-2 spike protein: potential antivirus drug development for COVID-19》的被引用数已达到恐怖的1431次。
这篇中的内容机翻摘录如下：
HR1 和 HR2 由重复的七肽组成：HPPHCPC，其中 H 是疏水性或传统上庞大的残基，P 是极性或亲水性残基，C 是另一个带电荷的残基 [ 24 ]。HR1 和 HR2 形成六螺旋束 (6-HB)（图 2e），这对于病毒融合和 S2 亚基的进入功能至关重要 [ 13 ]。HR1 位于疏水性 FP 的 C 端，HR2 位于 TM 结构域的 N 端 [ 25 ]。下游 TM 结构域将 S 蛋白锚定到病毒膜，S2 亚基以 CT 尾巴结束 [ 14 ]。
RBD与ACE2结合，S2通过将FP插入靶细胞膜改变构象，暴露HR1结构域的前发夹螺旋，触发HR2结构域与HR1三聚体相互作用形成6-HB，从而使病毒包膜和细胞膜接近以供病毒融合和进入 [ 26 ]。HR1 形成同源三聚体组装体，其中暴露出表面上与 HR2 结合的三个高度保守的疏水沟槽。HR2 域形成刚性螺旋和柔性环以与 HR1 域相互作用。在 CoV 的融合后发夹构象中，螺旋区域内的 HR1 和 HR2 结构域之间存在许多强相互作用，被称为“融合核心区域”（分别为 HR1 核心和 HR2 核心区域）。
靶向七肽重复 (HR) 引起了治疗药物发现的最大兴趣。S蛋白是开发特异性药物的重要靶蛋白，而S1 RBD结构域是高度可变区域的一部分，不是广谱抗病毒抑制剂开发的理想靶位点[ 27 ]。相反，S2 亚基的 HR 区域在 HCoV 感染中起着重要作用，并且在 HCoV 中是保守的，HR1 和 HR2 之间的相互作用模式也是如此 [ 28 ]。2017 年证明，一种源自 ZIKV 包膜蛋白茎区的合成肽可有效抑制 ZIKV 和其他黄病毒的体外感染 [ 29]，暗示来自病毒蛋白保守区域的肽的抗病毒效率。来自包膜病毒 I 类病毒融合蛋白 HR2 区域的肽竞争性结合病毒 HR1，有效抑制病毒感染 [ 22 ]。因此，HR1 是开发抗 SARS-CoV-2 感染的融合抑制剂的有前途的靶标。
总结：此靶点（HR1/2）目前机制研究非常充分，通俗的讲就是S蛋白进入细胞的过程是S1蛋白是打桩机，打出洞之后H1/2作为混凝土加固后就可以把房子（病毒整体）盖上去，HR2多肽相当于给混凝土里面使劲掺沙子，这样他房子就塌掉了（病毒就死了）。