微微南来风 药论
2021年10月6日，药物化学领域TOP期刊 Journal of Medicinal Chemistry 杂志报道王少萌等最新研究成果，研究人员发现强效EED抑制剂EEDi-5273，其口服给药导致 KARPAS422 异种移植模型中完全和持续的肿瘤消退，而且安全性很好。EEDi-5273 作为一种很有前景的 EED 抑制剂，可用于进一步推进人类癌症和其他人类疾病治疗的临床前开发。
多梳复合物（PcG），最初指果蝇不能正常分节的一个突变基因，现在多指能发生类似突变的一系列基因。研究发现 PcGs 与个体正确的发育模式，细胞的增殖、分化和肿瘤的发生发展等生物学过程密切相关。
PcGs 有多个家族成员，其中发挥转录抑制功能的主要有 PRC1和PRC2，二者由不同的催化和调节亚基组成。
多梳抑制复合物2 (PRC2) 作为多梳家族蛋白(PcG) 的代表性成员, 是一种通过沉默特定基因表达维持核染色质抑制状态的多亚基复合物。PRC2的核心部分由组蛋白甲基转移酶2(EZH2) 、胚胎外胚层发育蛋白(EED）、zeste抑制子(SUZ12)和视网膜母细胞瘤抑制因子相关蛋白（RbAp46/48）等组成。
PRC1 和 PRC2 的构成和主要亚基示意图（来源：文献2）
PRC2可以催化组蛋白H3赖氨酸27的单、二、三甲基化(H3K27me1、H3K27me2、H3K27me3)，H3K27me3 是PcG相关转录沉默的标志。
研究表明PRC2在各种恶性肿瘤、肉瘤、淋巴瘤以及白血病等多种肿瘤疾病的产生、发展以及预后过程中发挥重要的表观遗传学作用。该复合物能导致肿瘤抑制基因的甲基化， 从而引起肿瘤的发生和发展。PRC2 的关键组成部分EZH2 本身也显示出致癌效果。
抑制正常或过度活跃的PRC2可以在几种类型的癌症中降低癌细胞存活率并抑制肿瘤生长。其中靶向EZH2的小分子抑制剂中已有药物经过FDA批准上市，Tazemetostat于2020年被美国FDA批准用于治疗晚期上皮样肉瘤和滤泡性淋巴瘤，标志着用于治疗人类癌症的EZH2抑制剂开发的一个重要里程碑。
EED是PRC2复合物的基本结构单元, PRC2 复合物的高分辨率晶体结构表明, EED与H3K27me3的结合导致了EZH2上刺激响应基序(SRM) 的构象变化，从而提高了其催化效率，这给了药物化学工作者启发，可能可以通过开发靶向EED的小分子化合物调节PRC2 的活性。
2017年，诺华公司和艾伯维公司的科学家报告，他们分别发现了EED的变构抑制剂EED226和A-395它们与EED中的组蛋白结合位点结合。
（来源：文献3）
随后，王少萌课题组实验室又报道了其他更加有效的EED抑制剂，包括BR-001和EEDI-5285。这些 EED 抑制剂在 EZH2 突变弥漫大B细胞淋巴瘤(DLBCL)模型中表现出令人印象深刻的抗肿瘤活性，并且在对 EZH2 抑制剂具有抗性的模型中显示有效，表明 EED 抑制剂比 EZH2 抑制剂具有潜在优势。迄今为止，只有两种 EED 抑制剂，来自诺华的 MAK683和来自 Fulcrum Therapeutics 的 FTX-6058 进入临床开发阶段。
王少萌课题组继续以先前公开的EED抑制剂10为起点，在此基础上进行结构修饰，以图发现成药性更优的EED抑制剂，之所以采用化合物10，缘于以下几点原因：
10对 EED 具有出色的结合亲和力，IC 50 = 19 nM ，对携带Y641N EZH2突变的KARPAS422细胞具有较强的细胞生长抑制活性，IC50=52 nM；
10具有良好的类药性；
结构相关的 EED 抑制剂 EED226（PDB 登录代码5GSA）和 EEDi-1056（PDB 登录代码6W7G）的共晶结构的可用性，这为进一步基于结构的优化提供了结构基础。
结构引导的EED 抑制剂的设计和优化（来源：文献3）
通过构象限制和系统的构效关系研究，研究人员最终获得了一类新的特别有效和口服生物可利用的 EED 抑制剂，其中 EEDi-5273 ( 28 ) 被确定为最有前途的化合物。EEDi-5273 与 EED 结合的 IC 50值为 0.2 nM，其效力分别是 A-395 和 EED226 的 24 倍和 61 倍。
EEDi-5273 有效抑制 KARPAS422 细胞生长，IC 50值为 1.2 nM，分别是 A-395 和 EED226 的 52 倍和 104 倍。EEDi-5273 具有出色的 PK 和 ADME 特征，口服 EEDi-5273 能够在 KARPAS422 异种移植模型中实现完全和持久的肿瘤消退，而不会引起任何毒性迹象。
（来源：文献3）
总的来说，目前的系列研究数据表明，EEDi-5273 是一种极具前景的 EED 抑制剂，可用于治疗人类淋巴瘤和其他类型的人类癌症（PRC2 复合物活性可能发挥关键作用）。
参考：
1.顾婧,郭小可,尤启冬.靶向PRC2相关蛋白小分子抑制剂的研究进展[J].药学学报,2020,55(08):1726-1734.
2.张凯丽. 靶向EZH2-EED相互作用抑制剂的发现及抗肿瘤机制研究[D].中国科学院大学(中国科学院上海药物研究所),2019.
3.网页链接
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