在《蓝鸟涅槃，十年悲欢》开篇中我们讲了在专家组会议之前，FDA和$bluebird bio(BLUE)$ 公司的激烈交锋，本篇中我们来看看专家组会议第一天的情况。在评审儿童期发病的肾上腺脑白质营养不良（CALD）的基因疗法时，专家的关注重点完全不在FDA与蓝鸟的争议的地方。
我们回顾一下FDA猛烈抨击蓝鸟的几个点：蓝鸟本来计划是对比标准疗法骨髓移植做非劣疗效，主要终点为接受治疗后两年内患者没有出现重大身体机能残疾事件的百分比。非劣比对的目标呢，是50％。因为临床试验本身是开发标签，单臂无对照，所以对比疗效时候用的是自然历史收集数据里接受了标准疗法骨髓移植的治疗组，以及没有接受治疗的患者组。但是，FDA分析数据后指出，自然历史数据里接受了标准疗法的治疗组和未接受治疗的组本身起始时间的基线状况不一样，接受标准疗法的这些患者本身状况都更好，病情都更轻。蓝鸟选的50%这个主要终点，依据的是历史数据里接受骨髓移植的患者人群的疗效表现出来的置信区间。那么既然自然历史数据里接受和没接受骨髓移植两个组的基线对不上，那么这个数字就有问题，蓝鸟用50％这个数作为主要终点没有依据，完全可能是更高的数。
其次是数据处理的细节，FDA说蓝鸟把一次骨髓移植失败需要第二次移植作为重大事件不合理，需要把这个情况不当做重大事件来看看数据表现。考虑到其他重大机能残疾事件都是失明、需要插管进食这样的事件，一次骨髓移植失败似乎确实也不是一回事，明显是蓝鸟给要对照的骨髓移植方案下绊子嘛。FDA这说的也有道理。那么本来蓝鸟基因治疗效果按照蓝鸟分析是比骨髓移植还好一点的，按照FDA这样处理数据，就看不出来好一点了。
最后FDA甚至说，哪怕蓝鸟疗法确实满足主要终点，确实和接受骨髓移植的疗效差不多，也不能说明就一定比没有接受骨髓移植的治疗效果好。为啥呢，因为回到第一点，历史数据对照里接受没接受标准疗法两个组本身基线就对不上啊，说不定没有接受骨髓移植，也不比接受了骨髓移植显著要差啊。要是那样，你蓝鸟基因疗法虽然和骨髓移植差不多，那也不代表有疗效啊。
...这还没说到致癌副作用（6%而且以后估计会继续增加）的事儿呢...
这一看FDA来势汹汹，釜底抽薪。可是专家会议一开，完全不是这么一回事。专家组压根都不理会FDA这几个攻击点。这是为什么呢？这就要说到儿童期发病的肾上腺脑白质营养不良（CALD）是一个什么样的病了。
简而言之，这可能是世界上最惨的病之一了。
肾上腺脑白质营养不良（ALD）发病机理是出于一种基因缺陷，患者身体无法分解极长链脂肪酸（VLCFA），导致饱和极长链脂肪酸在大脑、神经系统和肾上腺中积聚。儿童期发病的 ALD（即CALD）是其中最恶性的一种。这类疾病通常发生在 4 到 10 岁之间，大脑白质逐渐受损（脑白质营养不良），且症状随时间而恶化。如果不及早诊治，儿童期发病的ALD可能会在 5 至 10 年内导致死亡。
单看这个梅奥诊所对cald的简介可能还很难领会这个病在没有骨髓匹配的情况下，对于患者家庭是多么凄惨。
首先，要注意到这个病和一般的恶性遗传疾病不同，它不是出生后就开始展现症状的，也不是一两岁就开始严重导致发育受阻的，而是4到10岁发作，此前小孩的发育完全看起来是正常的。也就是说患儿已经完全可以语言交流多年，和家庭其他成员有着深厚的感情，好好学习，天天向上，会踢球会武术，德智体美劳全面发展，可能已经是全家人未来的希望。蓝鸟在评审日的讲演也完全抓住这一点，第一个演讲的主持医生展示第一张幻灯片里就是一个男孩的发病前后对照，在发病前打一套跆拳道生龙活虎，接下来发病后站也站不直了，走路都走不好了。虽然说起来有点对新生幼儿残酷，但是客观上，这样的4到10岁的患儿被确诊绝症，对家庭的冲击是要大很多的。
其次，死亡是一个过程。“儿童期发病的ALD可能会在 5 至 10 年内导致死亡”这句话并不是说患儿在五年十年之间的某一天突然心脏病突发那样死去，而是五年十年的每一天都在慢慢死去。小男孩开始走路走不稳了，一瘸一拐了，走不直了站不直了，到渐渐不能站了，需要轮椅了，一直到完全失去所有移动能力。从言语不太流畅，到说话不合理，到无法组织语言，到失去语言交流的能力。渐渐失明，渐渐耳聋，渐渐无法进食，需要插管，渐渐无法呼吸。类似于渐冻人一样的慢慢失去六感的死去，这对于患者和患者家庭是非常凄惨的。而对于没有骨髓匹配的患者，CALD和渐冻人一样是无药可治的，不但无法逆转也无法延缓（渐冻人刚刚获批了一个$Amylyx(AMLX)$ 的药物，有尚未完全得到确认的延缓功效）。家庭完全是无力的，绝望的。公共听证时候的一个患者家庭的感慨就是，多么希望患儿得的是癌症，起码癌症还可以治疗，抗争。
第三，得到骨髓移植治疗的患者病情有很好的缓解，有一些患者能继续类似正常人一样成长。公共听证打进电话的一位得到骨髓移植的患者听起来已经快二十岁了，完全与正常男生无异。也就是说能有机会治疗还是可能治好的。这让无法得到这种治疗机会的患者更加绝望。
面对这样残酷的疾病，患者及其家庭这样急迫的需求，FDA统计学上的抱怨就显得那么的不合时宜了。
比如FDA认为从蓝鸟提供的自然历史数据看，并未证明骨髓移植比没有骨髓移植有疗效。可是这完全与医学界和病人普遍接受的事实不符。多少患者家庭费尽千辛万苦给患儿寻找骨髓匹配，就为了一个骨髓移植的机会。你和他们说这个骨髓移植也不一定有好处。这完全是荒唐的。FDA的这个统计学的吹毛求疵和医学普遍认知相背离，所以专家组完全没有接这个茬。
同理，FDA挑毛病的这个基线对不上和是不是应该用50％这个数，这具体的数也不是那么重要了，毕竟蓝鸟的疗效是接近90%。
甚至明确的致癌副作用也不是那么重要了。6%的致癌风险和100%的像渐冻人那样六感渐失地死亡相比，这个收益其实是巨大的。专家组对公共听证部分患者家庭谈到的“宁可得癌症”的说法都印象深刻。专家组的奥托教授还特别有心问及儿童期骨髓异常综合症的预后如何。得到蓝鸟的回应是，现实世界中儿童期骨髓异常综合症的预后还是很好的，五年生存率（我印象中）是70%往上，进一步降低了风险，哪怕不幸罹患癌症也还能治。
所以评审中，专家关注的问题是这几个方面。
第一是FDA急于知道的，就是cald的基因疗法产生的癌症和蓝鸟另一个项目镰刀型贫血以及第二天要评审的严重地中海贫血的基因疗法产生的疑似癌变是不是一回事。专家一致认为并不是一回事。镰刀型贫血和严重地中海贫血的基因疗法产生的疑似致癌都比较相似，但是cald的致癌情况比较独特，确实不同。基本上也符合蓝鸟的说法，也就是cald的基因疗法用到了一种promoter是泛promoter，而贫血的疗法的promoter是特别promote成那几种血细胞的祖细胞的，致癌副作用不同的原因很可能来自这里。奥托教授还特别质问蓝鸟为什么选用这种promoter，因为这种promoter本来就知道有可能致癌。蓝鸟的研发高管也只能苦笑，说因为也不知道cald这个病需要补充什么细胞，所以只能全promote，当年用了这个promoter是有效的，按照当时的数据看也没有缘由会不继续用。奥托也只能说，我鼓励你们继续探索其他的promoter。(当然我们知道蓝鸟哪里还会再在这个病上花功夫...)
这个问题的否定答案，为第二天支持批准地中海贫血疗法也开了绿灯，因为之前只确证了cald的致癌副作用是和治疗相关，那么既然今天专家认为cald的致癌和贫血症的致癌不一样，蓝鸟硬撑地中海贫血里的疑似癌变和治疗无关这个说法就还能接着撑下去。
第二，专家们非常喜欢蓝鸟疗法避免了骨髓移植的排异反应的这一个优越性。一位专家甚至说，自体移植是最好的，移植物抗宿主和宿主抗移植物都是无尽的烦恼。我之前提到的打来电话的患者也说到他和他哥哥接受骨髓移植之后的两年是非常非常糟糕的，因为免疫抑制的缘故，哪里都不让去，所有食物都是15分钟内的新鲜食物。他的原话是我最仇恨的仇敌我也不会希望他过这样的生活。
第三，有一个专家强调需要多宣传标准疗法，也就是骨髓移植疗法的进展，骨髓移植疗法包括对其移植后免疫缺失这些副作用的应对，在这些年是有很大进展，蓝鸟不能过度宣传自己疗法的益处，有骨髓配型的患者需要充分了解自己都有什么选择。
说到这里，专家组对蓝鸟的cald基因疗法的全面支持已经非常明显，最后正式投票全票通过也是水到渠成。
最后我再谈FDA和蓝鸟的交锋中被忽视的一个患者需求。
蓝鸟全盘接受了FDA对于适应人群的主张，也就是没有骨髓匹配者的患者人群。而在实践操作中，其实是比较复杂的。因为寻找骨髓匹配和安排骨髓移植都是比较漫长的而且不完全可控的一个过程，而cald社区有一句有名的话叫做“时间就是大脑”，也就是说发病后，患者的大脑每一天都在遭到破坏，早一天得到治疗就多保存一点点大脑功能。有的患者就在寻找和安排骨髓移植的过程中病情恶化，最后即使得到了骨髓移植治疗，也难以挽回。而蓝鸟的基因细胞疗法是患者和蓝鸟公司可控的一个过程，能在确诊后比较快得到这个基因疗法的救治。也就是说哪怕有骨髓配型的人群，因为这个及时性的缘故，也可能通过蓝鸟的疗法获益。
综上，关于基因疗法专家组会议第一天的情况我就复盘完了。不出生产方面的问题的话，接下来一个星期内cald这个药物就会获批。患者家庭的绝望是十分真切的，希望此药越快批准越好。
接下来有空会复盘一下基因疗法专家组会议第二天评审依赖输血的重症地中海贫血的基因疗法的情况，可能要安排在年底写了，希望时间点掐在$CRISPR Therapeutics(CRSP)$ 和福泰提交上市申请那个事件吧。
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