今天我们转发一个癌症科普文章。
一、传统模式下，医生怎么杀死癌细胞？
目前在恶性肿瘤（癌症）的治疗方法上，有三大传统常规手段：
手术：手术切除肉眼可见的瘤体，切掉癌细胞；
放疗：全称是放射治疗，通过高能射线破坏癌细胞；
化疗：全称是化学治疗，通过药物经血液杀死癌细胞；
1、局部战争一：手术切除癌细胞
癌细胞没有扩散，而且长在能切的部位，那么切除确实是最好的办法，治愈率非常高，说十拿九稳也不夸张。
老生常谈：治疗癌症，早发现最重要。
但是，癌细胞组织特别松散，很容易脱落，若遇到庸医，把肿瘤弄破了，哪怕只是逃出去几个癌细胞，很可能就会东山再起。1克的肿瘤团块，就有10亿个癌细胞，掉下一丁点，妥妥就少半条命。
最麻烦的是，目前任何技术，都无法检测出体内残存的少量癌细胞，更分不出这是手术后残留的，还是手术前扩散的，都得等上三五年再说。因此，找个好医生动刀很有必要。
2、局部战争二：放射治疗（放疗）
如果没法手术或者担心手术后有残留，并且癌细胞祸害的区域仍在局部，就可以考虑放疗（放射治疗）。
传统放疗一般用伽马射线之类的，这玩意儿简直就是机枪扫射，不管好人坏人，鸡犬不留，而且放射线本身也是一种致癌物，会增加正常DNA出错的概率，副作用贼大。
为了减少副作用，最近几年科学家正在尝试用质子束进行放疗，就是所谓的“质子疗法”，也是放疗的一种。
我们可以看作是放疗的升级版。
质子重离子在以接近光速的速度运行，形成射线，在肿瘤前端只释放很小的能量，尽可能避免对正常组织造成损伤，而到达肿瘤部位时才会释放大量能量，形成能量峰值，从而杀灭肿瘤细胞。
优点：
概括为：无创伤，照射精准，而且毒副作用低，肿瘤局部控制率也较高。
这两张图用通俗易懂地话来解释：就是传统的放疗，射线的能量会随着进入人体的深度而衰减，到达肿瘤部位时，一路上经过的其它器官受到的辐射量会比较大。（这也是为什么有时会从好几个方向去对肿瘤进行照射，以分散对其它器官的辐射）。
而质子重离子，能做到在体表和路途上的能量衰减很少，能量直到指定肿瘤部位才突然爆发，然后剂量迅速跌落。因此，质子重离子对肿瘤杀灭能力更强，且对正常组织保护更好。
2014年上海市质子重离子医院所做的第一批临床试验安全性评估显示，35例患者对粒子治疗的耐受性很好，放疗期间患者一般情况良好，体重也没有因为接受放疗而下降。这35例患者共计接受了843次照射，没有1例因为放疗的毒副作用而推迟或中止放疗。由此可见，质子重离子放疗效果远远优于普通光子放疗，极大程度上提高了肿瘤患者的治愈率和生活质量。
故有这样一个说法：质子重离子放疗就是“立体定向爆破肿瘤”。
质子重离子放疗的致命缺点：一个字：贵！
3、全面战役：化学疗法（化疗）
如果癌细胞扩散全身或者白血病这类非实体肿瘤，通常就得化疗。
用化学药治疗的逻辑是，先找到癌细胞和正常细胞的区别，再开发相应的化学药物。但癌细胞源自正常细胞，两者差别不大，早些年，科学家只知道癌细胞比正常细胞分裂速度更快。无奈，只能拿这个做文章。
早期的化疗药不管正常细胞和癌细胞，只是粗暴地抑制所有细胞的分裂速度。这下就炸锅了，看看正常细胞的更新周期：肠细胞2-5天，皮肤细胞28天，白细胞2-3周，红细胞4个月，肝细胞5个月……只有神经细胞、心肌细胞等少数细胞是一辈子不更新的。
化疗药这么蛮干，虽然对抑制癌细胞很有效，但也对人体产生了系统性的负面影响！最显眼的就是，分裂旺盛的头发被长期抑制后，患者大多成了光头。
可即便是“两害相权取其轻”的妥协方案，依然耗费了无数人的心血。
二、化疗进阶：靶向药杀死癌细胞
早期的化疗药不管正常细胞和癌细胞，只是粗暴地抑制。医学科学家们急需找到一种解决方法，使得化学药物只杀死癌细胞。
这就需要能识别癌细胞，开展精确打击。
到了21世纪，癌症治疗开始不再是简单粗暴的无差别攻击，而是寻找癌细胞和正常细胞之间更多的不同点，这就是“靶向药”的概念。
靶向药物（也称作靶向制剂）是指被赋予了靶向（Targeting）能力的药物或其制剂。其目的是使药物或其载体能瞄准特定的病变部位，并在目标部位蓄积或释放有效成分。靶向制剂可以使药物在目标局部形成相对较高的浓度，从而在提高药效的同时抑制毒副作用，减少对正常组织、细胞的伤害。
靶向药物本身就是一种化学治疗，只不过靶向制剂具有专杀的作用，对正常细胞伤害少，相当于定位狙击。也就是“打靶”的最形象比喻。
靶向药为特定癌细胞量身定做，这和破解密码差不多，开发成本极高，可一旦癌细胞更改了密码，那之前的工作就白费了。
事实上，总会有一些癌细胞能抗住靶向药的攻击，因为癌细胞可以躲到几乎任何地方，而药物却不可能在每个地方都达到足够杀死癌细胞的浓度，于是，癌细胞的耐药性就出现了。
癌细胞有两大依仗：更快的分裂速度、更高的突变概率，这本质上是加速了进化速度。如果继续用靶向药的思路去破解密码，代价会越来越大，到头来人类很可能就陷到了癌细胞的迷宫里。
以死亡数最高的肺癌为例，EGFR基因突变导致的非小细胞肺癌是最常见的一种肺癌。第一代靶向药很快问世了，2003年上市的易瑞沙，2004年上市的特罗凯，还有2011年上市的凯美纳。
尽管是很了不起的事情，可患者在服用第一代肺癌药后，几乎全都出现了耐药性。短则几个月，长则几十个月，EGFR基因就出现了新的变异，密码一改，靶向药自然就没用了。
于是，2013年第二代肺癌药阿法替尼上市，这显然不是终点，2015年第三代肺癌药奥希替尼上市，但依然无法阻止EGFR基因的突变，现在第四代肺癌药也已经上路了，未来肯定还有第五代……
需要注意，第三代不见得比第一代先进，只是因为癌细胞不停更换密码，就需要用不同抗癌药去破解，至于到底该吃第几代，千万听医生的，不可自作主张。
按这路数走，很难追上癌细胞的步伐，咋办？
三、改变思路：人类第一次总攻
反思一下人类对抗癌症的思路，都是用药物直接攻击癌细胞，而忽略了人体最强的武器：免疫系统。
免疫系统一旦投入战斗，不会放过任何一个入侵者，这就是人民战争的汪洋大海。
思路是挺好，但现实不太友好。
免疫系统运行的复杂性堪比国家政府，各种细胞分工合作的精细程度让人咋舌，工程学告诉我们，越复杂的设备越容易出问题，免疫系统自然不会例外。
1、免疫系统两个漏洞
漏洞一：
免疫系统的战斗原则一般是先识别再杀伤。如果免疫系统要对人体每一个细胞进行识别检查，那肯定得累死，咱们摄入的食物不足以支撑如此高能耗的行动。所以，人体细胞进化出了一种自我检查的能力，它们把检查结果通过一种叫MHC的分子展示在细胞表面。
这样一来，免疫系统的工作量就大大降低了，只要看一下细胞表面的MHC分子就算完成了日常检查。比如，如果有个细胞被病毒入侵了，那么它呈现的MHC分子就会有异常信号，T细胞就会赶来把这个异常细胞杀死，完事后再让吞噬细胞清理战场，让一切恢复如初。
再比如，正常细胞变成癌细胞后，呈现的MHC分子通常也会有异常信号，是的，“通常会有”，因为癌细胞疯狂分裂，一定会产生很多乱七八糟的蛋白，所以产生的MHC信号必然会变异常，一旦这个信号被放出去，T细胞大军就会赶来杀敌。
癌细胞当然不会坐以待毙，在“不通常”的情况下，癌细胞会抑制MHC信号的呈现，只要不让MHC信号送到细胞外面，就能成功躲避免疫系统的检查，然后也就没T细胞啥事了。
我们姑且把这类癌细胞称为：不放信号的癌细胞。
漏洞二：
除了这些胆小的癌细胞，还有一些胆大的癌细胞，它们敢于和T细胞正面硬抗。
T细胞因为杀伤力太强，稍有不慎就会对正常细胞造成误伤，所以免疫系统进化出了一套暗号系统，沿途的正常细胞通过和T细胞对暗号，避免被误伤。T细胞表面用来对暗号的蛋白，学名：免疫检查点。
正常细胞如果把暗号对错了，T细胞也会毫不留情出手，这就是免疫缺陷疾病，如，类风湿关节炎、红斑狼疮。
在成千上万的癌细胞中，也会有个别癌细胞蒙中暗号，躲过T细胞追杀。
我们姑且把这类癌细胞称为：能对暗号的癌细胞。
总结来说，癌细胞通过这两个漏洞，只是躲过了免疫系统的检查和追杀，并不是在正面战场堂堂正正击败T细胞。换句话说，只要免疫系统堵住漏洞，那么T细胞杀死癌细胞依然和切菜一样容易。
2、给免疫系统打补丁
这就是所谓的“免疫疗法”。
免疫疗法是人类第一次对癌症发起的总攻，意图彻底解决所有癌症，只是战事并没有那般顺利。
补丁一：
2018年诺贝尔医学奖颁给了美国的詹姆斯艾利森和日本的本庶佑，以表彰他们在癌症免疫疗法上做出的开创性工作。免疫疗法，是当年的十大科技突破之首。
艾莉森找到的CTLA-4蛋白是人类首个被发现的“免疫检查点”，也就是癌细胞和T细胞对的暗号。艾莉森提出了一种全新的对抗癌症思路，他设计了一种药物专门结合CTLA-4蛋白，破坏这个暗号系统，于是，T细胞就开始重新追杀癌细胞。
2011年FDA批准用于治疗晚期黑色素瘤的新药Yervoy，正是基于这个原理。
但事情很棘手，因为T细胞的CTLA-4蛋白被破坏，很多用CTLA-4暗号的正常细胞也被T细胞杀死了。很多患者得了严重的自身免疫缺陷疾病，癌症患者最忌讳的就是降低免疫力，这很容易引起癌细胞的反扑。
所幸，日本科学家本庶佑发现了另一个重要的暗号：PD-1。
PD-1是当前医学界大热的研究点，原因有二：第一，正常细胞不太喜欢用这个暗号；第二，癌细胞特别喜欢用这个暗号。
这还有啥好说的，2014年FDA批准了两个新药，欧狄沃和可瑞达，专门破坏T细胞上的PD-1蛋白，可以用来治疗：黑色素瘤、非小细胞肺癌、结直肠癌、肾癌、肝癌、胃癌……
一种药可以治疗这么多癌症，也就电线杆上的广告才敢说。不过PD-1的广告可不是贴在电线杆上的，而是美国前总统卡特。
2015年8月，90岁高龄的美国前总统卡特诊断出黑色素瘤，这是一种恶性程度极高的癌症，晚期的五年生存率只有5%！90岁的高龄无法化疗，而且癌细胞已经扩散到肝脏和大脑，这情况，就是大罗神仙下凡，也只能准备后事了。
但奇迹就这么发生了，可瑞达治疗仅仅4个月后，卡特体内的肿瘤彻底消失了！现在已经过去了4年半，卡特依然活奔乱跳，最近有消息说，94岁的卡特和朋友们去猎火鸡而摔断了臀骨……癌症估计是痊愈了。
当然，不是每个人都像卡特这么幸运，晚期恶性黑色素瘤患者经过PD-1抑制剂治疗后，五年生存率只是提高到了30%-40%，而且有少部分患者出现了不同程度的免疫性炎症，因为很多用PD-1暗号的正常细胞也被T细胞杀死了，甚至还有万分之六的概率导致免疫性心肌炎，这是一种死亡率极高的疾病。
科学家又仔细研究了癌细胞对暗号的过程，发现癌细胞是产生了一种叫PD-L1的蛋白去结合T细胞上的PD-1蛋白，也就是说，癌细胞是用PD-L1蛋白对的暗号，这下就好办了。
2016年FDA批准了第一款PD-L1抑制剂，其原理是结合癌细胞的PD-L1蛋白，使癌细胞没法对上T细胞的暗号。话说，小盆友能分得清PD-1和PD-L1的区别吧。
截止2018年底FDA批准的PD-1/PD-L1抑制剂已经有6款了。除此之外，2018年12月中国国家药品监督管理局正式批准了国内首个自主研发的PD-1抑制剂，君实生物的拓益。和凯美纳一样，这也是中国医药界一个不小的突破。
PD-1/PD-L1抑制剂可以治疗几十种癌症，就是疗效仍不稳定，很多时候T细胞面对癌细胞还是有点发懵，可一旦有效基本就是治愈！本僧得强调一遍，一旦有效就是治愈，这是传统化疗药无法比拟的优势！
更重要的是，与癌症的这场战争中，人类终于看到了胜利的曙光，虽然只是曙光。
补丁二：
科学家除了对“能对暗号的癌细胞”穷追猛打，对“不放信号的癌细胞”也没有手软。
这类癌细胞因为不发出MHC信号而躲过了免疫系统的检查，于是，科学家就把免疫细胞提取出来，直接人为加上一套新的识别系统，使其能找到不放MHC信号的隐藏癌细胞，这就是：嵌合抗原受体T细胞免疫疗法，简称CAR-T。
美国小女孩Emily是全球第一个试验CAR-T疗法的儿童，这也让CAR-T名声大噪。
2012年6岁的Emily在急性淋巴性白血病两次复发后，已是回天无术，濒临死亡。宾夕法尼亚大学的科学家在征求家人同意后，死马当活马医，采用了当时并未被批准的CAR-T疗法。
他们在癌细胞表面发现了一个特殊的蛋白：CD19蛋白，于是，科学家提取了Emily的免疫细胞后，加上了一套能识别CD19蛋白的系统，体外培养增殖后，再重新注入体内。
然后，重回体内的T细胞开始疯狂攻击任何带有CD19蛋白的细胞，激烈的战斗使Emily身体状况更加危急，靠着呼吸机熬过了2周。
随后医生给艾米丽使用了免疫抑制药物，终于让发狂的T细胞冷静了下来。仅仅几个小时，Emily的情况迅速好转，在第二天的7岁生日时醒了过来。再一检查，体内的癌细胞已经完全消失。
直到现在，癌症一直没有复发，Emily每年都会拿着一块“cancer free”的牌子来纪念这个奇迹。
2017年FDA正式批准了首个CAR-T疗法。
CAR-T疗法斩获虽丰，但癌细胞还是顶住了攻势，因为像CD19蛋白这样的靶点并不好找。Emily的癌症是淋巴B细胞癌变引起的，而人体细胞只有淋巴B细胞才有CD19蛋白，所以科学家才会把CD19蛋白作为靶点。可这样会误伤正常的淋巴B细胞，所以Emily必须要注射免疫球蛋白来维持免疫力。
CAR-T疗法对淋巴B细胞引起的急性淋巴细胞白血病和非霍奇金淋巴瘤比较显著，还有一些不太成熟的研究：以ERRB2为靶点治疗肺癌，以前列腺特异性抗原为靶点治疗前列腺癌，以CAIX为靶点治疗肾癌，以Lewis Y为靶点治疗卵巢癌，等等，要走的路还很长。
CAR-T目前无法为人类取得彻底胜利。
补丁三：
顽强的科学家再次发动了新一轮攻势。
癌细胞其实有很多异常蛋白，这些蛋白若是单独出现，早就被免疫系统收拾干净了，正如进入体内的感冒病毒。但是因为有癌细胞的庇护，这些异常蛋白的MHC信号被屏蔽了。
这一轮进攻重点是：解除癌细胞的屏蔽。
科学家把癌细胞提取出来后，找出那些异常蛋白，然后人工合成，再把这些裸露的异常蛋白注入体内。这个工作极其复杂，复杂到本僧都不想多说。
这些异常蛋白大摇大摆进入体内，没了癌细胞庇护，自然不可能躲过免疫系统的侦查，很快蛋白特征就汇报给了总部。接着，T细胞大军出征，攻击任何带有这种蛋白特征的入侵者。于是，一脸懵逼的癌细胞就糟了池鱼之殃。
这过程和疫苗原理有几分类似，被称为“个性化癌症疫苗”，但其实这不算疫苗。
美国波士顿达纳-法伯癌症研究所和德国缅因兹大学，首次在临床试验中使用癌症疫苗治疗取得成功，两组团队的研究成果同时发表在2017年7月的《自然》上。
一共有19位黑色素瘤患者参与试验，美国科学家为每位患者找到了20多种异常蛋白，德国科学家则找到了10多种异常蛋白，将这些蛋白重新注入人体后，激发了T细胞的强烈应答。
19位患者中，12人肿瘤完全消失且无复发，3人在接受辅助治疗后肿瘤也完全消失，1人肿瘤明显缩小，还有3人实在是病情过于严重。
这无疑让人类战胜癌症的曙光又多了几分。
最新战况：
人类对癌症的第一波总攻可谓气势汹汹，攻城掠地，战功硕硕，但殊死搏斗的癌细胞也爆发出了惊人战力。
2019年3月《自然》杂志为我们呈现了最新战况。在美国小女孩Emily身上创造奇迹的CAR-T细胞免疫疗法遭遇了有史以来最激烈的反扑，复发案例屡见不鲜。
你绝对想不到，狡猾的癌细胞将CD19蛋白这个靶点转移到了T细胞身上，使得T细胞自相残杀，直至消耗殆尽，残存的癌细胞趁机再度壮大。
现在，科学家又在谋划新一轮的反攻方案。加州大学已经从免疫系统里又找到了一位战力爆表的盟友：自然杀伤细胞。这哥们儿已经展现出比T细胞还要强大的潜力，很可能是下一波进攻的主力之一。
四、战略相持：人类会战胜癌症吗？
无论悲观者把癌症描绘得多恐怖，也无论乐观者把免疫疗法说得多神奇，个人以为，人类与癌症的这场战争至少是进入战略相持阶段了，人类虽然收复了很多阵地，但依然有不少啃不动的硬骨头。
本文特意加了很多时间点，仔细看看这些时间点，我们可以明显感受到人类对抗癌症时那种蓬勃向上的气象！
期望胜利的最硬的理由：将来有一天，当我们遭遇癌症的时候，你就会从心底里期盼，期盼科技能发展得再快一点！也许多活一天，就能听到人类反攻的号角：
癌症，再见！
