▎追溯
2月24日，中国国家药监局（NMPA）官网最新公示，阿斯利康（AstraZeneca）和第一三共（Daiichi Sankyo）联合开发的注射用德曲妥珠单抗，别名DS-8201，已正式在中国获批上市。本次为该药首次在中国获批，针对的适应症为：单药适用于治疗既往接受过一种或一种以上抗HER2药物治疗的不可切除或转移性HER2阳性成人乳腺癌患者。商品名为优赫得（英文商品名：Enhertu，通用名：德曲妥珠单抗）。
2022 年 6 月 5 日 ，阿斯利康发布公告称，在 HR+和 HR-HER2 低表达转移性乳腺癌患者中，Enhertu（DS-8201） 与化疗相比将疾病进展或死亡的风险降低了50%。DS-8201对于目前被归类为 HER2 阴性疾病但实际上为 HER2 低表达的乳腺癌患者，依然具有强势的疗效，建立了新的治疗范式，打破原有的HER2药物对于HER低表达的禁锢。
未来的DS-8201市场前景无限，几乎70%的乳腺癌患者，对于DS-8201都能够有潜在获益。2020年，全球诊断出超过200万例乳腺癌患者，近685,000人死亡。国内年新发病例在40万以上。抛开全球市场来看，国内市场也极其广阔，所以国内快速布局DS-8201的me too产品，基于主场优势，未来也会有丰厚的现金流收益。恒瑞，正大天晴，康宁杰瑞，普方生物，均有类似管线布局，恒瑞进展最快。仅乳腺癌这一适应症而言粗略估算，该类药物其峰值在国内可能就达几百亿市场。DS-8201因其专利壁垒，外加技术门槛，follow存在一定难度，所以内卷程度要亚于PD-1单抗，其价格是远高于PD-1单抗的。
DS-8201在HER2低表达乳腺癌领域的成功拓展，也给其它靶点ADC在该领域内带来一种强大的压力。对于同靶点不同毒素的ADC压迫感越来越强。
DESTINY-Breast04临床试验结果显示，在HR+人群中，DS-8201组和化疗组的中位PFS分别为10.1个月和5.4个月（HR=0.51，P＜0.0001）；在总人群中，DS-8201组和化疗组的中位PFS分别为9.9个月和5.1个月（HR=0.50，P＜0.0001）。关于OS，在HR+人群中，DS-8201组和化疗组的中位OS分别为23.9个月和17.5个月（HR=0.64，P=0.0028）；在总人群中，DS-8201组和化疗组的中位OS分别为23.4个月和16.8个月（HR=0.64，P=0.0010）。
在HR-人群中，DS-8201组和化疗组的中位PFS分别为8.5个月和2.9个月（HR=0.46）；DS-8201组和化疗组的中位OS分别为18.2个月和8.3个月（HR=0.48）。
在HR+患者人群中，DS-8201组和化疗组的ORR分别为52.6%和16.3%；在HR-患者人群中，DS-8201组和化疗组的ORR分别为50.0%和16.7%。
Summary of results: DESTINY-Breast04
目前HER2在乳腺癌中分类规则为，HER2 阳性定义为IHC 3+、IHC 2+/ISH+，而 HER2 阴性定义为 IHC 0、IHC 1+、IHC 2+/ISH-。DS-8201在IHC 3+ ， IHC 2+/ISH+，IHC 1+ ，IHC 2+/ISH-，均已走出阳性数据，这部分约占乳腺癌人群的70%左右。
DS-8201的巨大成功，未来需要重新定义HER2的分类，才能更好地指导临床用药及药物开发。但同时也意味着，可能会挤压其它靶点的人群空间。当然对于同靶点不同毒素ADC的开发，越来越有压迫感。
HER3-DXD在一定程度上将面临尴尬局面。最新的临床结果显示，HER3-Dxd治疗HR+/HER2-乳腺癌的ORR为30.1%、HER3高表达TNBC的ORR为22.6%以及HER2+乳腺癌患者的ORR为42.9%，均为PR，无CR案例。三个亚组中，mDOR分别为7.2个月、5.9个月和8.3个月；mPFS为7.4个月、5.5个月和11.0个月；mOS为14.6个月、14.6个月和19.5个月。
DESTINY-Breast01临床研究显示，在HER2阳性乳腺癌中，既往接受2种或多种HER2靶向治疗方案，中位治疗线数为6，DS-8201中位PFS为19.4个月，几乎赶上了HER3-DXD的mOS。对于HER2阴性，虽未明确表示出阴性具体代指指标，但目前HER阴性依然是IHC 0、IHC 1+、IHC 2+/ISH-。而在IHC 1+ 或 IHC 2+/ISH-人群中，DS8201的治疗指数，mPFS在10个月左右，mOS在23个月左右，也要优于HER3 DXD。留给HER3 DXD的空间仅剩下HER2 IHC 0/HER3+这一部分，而这一部分又能有多少患者符合呢。
DS-8201的恐怖就在这里。目前大家对于ADC较为公认的payload就是DXD，中弱毒性，这就导致其它靶点用了类似毒素，在DS-8201趟过并成功的适应症中，也会受到它的挤压，后线跑出阳性数据的难度加大，只能去捡DS-8201的残羹剩饭，在HER2 IHC 0中寻找可能，或者在IHC 1+ 或 IHC 2+/ISH-人群中找寻极高表达的可能，但实质上所谓的HER2低表达，也比很多靶点的最高表达要有优势。尤其乳腺癌，这一点最为明显。不排除在其它适应症，其它靶点也会面临这种困境。
同时所受牵连的还有TROP2 ADC（DXD或SN38），在HR+/HER2-转移性乳腺癌患者，既往治疗大于2线的I/II期临床试验IMMU-132-01研究中，TROP2 SN38（Sacituzumab govitecan）所显示ORR为31.5%，中位PFS为5.5个月，中位OS为12个月。虽未表明HER2-具体范围，但这一数据还是不如DS-8201优异，所以，DS-8201一定程度上也挤压了TROP2的应用空间，同时也表明，进一步明确HER2分类的定义，对于未来药物的开发具有非常重要的作用，是一种迫在眉睫的需求。
不世出的药物，会打破一种平衡，建立起新的体系。DS-8201真正满足了长久以来HER2低表达领域的临床未满足需求。对于其它ADC药物，不免生出一种窘境，无论是同靶点不同毒素，还是不同靶点同毒素，在同DS-8201遭遇时，或多或少都可能受到其挤压，尤其在乳腺癌领域。在其它适应症领域，以及联合用药方案，DS-8201也在探索尝试。我期待的同时，又有些担忧，因为对手似乎越来越强大。未来针对打破DXD耐药的毒素的开发，和优异靶点的找寻或许是走出这一窘境的方向。
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本文作者：追溯（zhuisu2210），生物医药行业从业者。后台咨询，可接受一定量专业性资源对接合作，如项目融资，推广等.