▎追溯
普方生物成立于2018年，始创于美国华盛顿州西雅图。三位核心创始人分别是Baiteng Zhao (赵柏腾)博士、Tae H Han（韩泰熙）博士以及Xiao Shang (尚晓)博士。其中，赵柏腾博士毕业于美国德克萨斯大学奥斯丁分校药学院，在纽约州立大学布法罗分校药学院完成博士后研究，曾先后任职于美国默沙东、Seagen等国际知名药企。
其关键ADC专利WO2023280227A2在近期被披露，linker以VC为主，前面加了一个赖氨酸，延伸出来多peg，接糖链（氨基葡萄糖），增加亲水性，payload采用exatecan。
展现了良好的亲水性。
这个思路类于先前mersana公布的XMT-2056，HER2 STING 激动型ADC。
Seagen是最早在糖链上下功夫的ADC企业，思路也由此逐步被各公司推广开来，但目前仍未看到其后期的进展。糖链+exatecan类似设计的已经有好几家，包含国内国外。
通过PRO1184（靶向Folate Receptor a）的药效数据来看，其效果类似于mAb-deruxtecan(8) （mc-GGFG-DXd）。
普方的ADC平台，从临床前数据来看，不存在成药性的问题，只要靶点选得对，走出来大概率只是时间的问题。
前些日子，普众发现发表文章“Antibody-exatecan conjugates with a novel self-immolative moiety overcome resistance in colon and lung cancer”，也采用增加linker亲水性，在自裂结构PABC上加了一个聚肌氨酸。
如今在ADC领域，高亲水的Linker成为主要设计思路，目前仅有宜联等少数在机制上有所偏向，旗下平台名称为Tumor Microenviroment Activable LINker（TMALIN®）新型抗体偶联药平台，顾名思义，能够在肿瘤微环境中释放，而非传统意义上单纯依赖内吞杀伤肿瘤细胞。
Linker高亲水性只在解决药物理化性质方面的成药性，而对于生物学机制的贡献并不多。
如果能够保证在血液中不掉落，而进入到肿瘤细胞中才被裂解，这是非常理想的设计思路。目前来看，但是否具备特异性是不能论断的。
通过众多的案例来看isotype ADC往往也会展现一部分疗效，而这部分疗效是如何起作用的。一种可能是，对于多肽linker的ADC，肿瘤部位也有组织蛋白酶存在，导致ADC在细胞外裂解产生药效。其他原因可能存在ADC在代谢过程中，依然有小分子payload的外溢造成毒性，一并对肿瘤具备一定杀伤能力。后者更容易解释，再稳定的ADC，也是存在小分子的毒性，而这些ADC绝非都在肿瘤部位裂解外溢的，根据各类文献，能到肿瘤部位的ADC药物仅占1%左右。前一种因素当然也不排除。
普方先前引进了synaffix的糖定点偶联平台，如今未应用在相关项目上。可能的原因就是效果并不理想，而synaffix的糖定点偶联平台也有一定局限性。到目前来看定点偶联并未得到临床方面的实际验证。
ADC主要在四个方向发力，抗体，偶联方式，linker，payload。抗体方向，对于抗体的选择，如今讨论的都比较少，ADC是个整体，如果单纯考虑linker解决疏水性问题，一个不给力的抗体接着就让这些努力功归一篑，该有的聚体一个都不会少。但目前来看通过改造linker来绕专利是最省力的一种方式。
现在ADC领域要开始考虑另一个问题，耐药性。通过TROP2 DXD临床数据来看，虽然在喜树碱类药物治疗后的仍然会有一定效果，但并不优异，在未经喜树碱类药物治疗的效果会更好，可见经治患者仍然影响后续同类payload的治疗。在一篇文献中有解释过这个问题，就是拓扑异构酶的突变导致喜树碱类药物的失效。
所以，不同机制payload仍有巨大改造的潜力。
疫情过去，交际也多了起来。路经上海的做投资的朋友，也都约着见一面。以现在的情势，以及他们个人感受来看，今年上半年资本市场还是很冷，尽管每个人都很忙，出差频繁，但能出手的不多。
一级市场对于未来的营收问题关心偏少，对于技术本身及未来成药性关注更多。但要考虑一个问题，中国ADC biotech几乎没有存在跃级的可能性。PD1抑制剂+ADC联用渐起，如果成了，ADC与PD1抑制剂互成配角。单纯开发ADC，失去了主动的掌控权。
如今国内创新药持续压低溢价，药物开发费用已是10年前的几倍。当年百济信达康方等企业可以依靠管线战术，迅速积累起早期管线资产，如今的研发费用高企，几乎不存在这样的情况了。如果biotech无法跃级，也就是只有卖项目赚钱，而如今的项目又不可能做太多，明显违背买卖的常理，而变现时间又长，极易造成现金流短缺。利润微薄，还要养一个花销庞大的团队，几乎是赔钱买卖。
曾经国内奉行的管线战术，现在来看，成就了很多公司，也帮助一些公司，在困顿的时候，还有路可走，还有所期待。管线战术曾经被人嗤之以鼻，当时研发价格，与现在对比，那可能是最好的时代了。
管线战术，可能还是不要轻易抛弃，仍然是值得保留的一种布局策略，如果有合适的靶点和机制切入点，资金充裕，ADC biotech还是要尽可能全面的铺设管线。多管线布局，仍然是一种预防未来不测，给灾难来临时有一个缓冲时间，变换思路的空间。
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本文作者：追溯（zhuisu2210），生物医药行业从业者。后台咨询，可接受一定量专业性资源对接合作，如项目融资，推广等.