▎追溯
Silverback Therapeutics更新管线战略布局，终止 SBT6050 和 SBT6290 两个肿瘤方向临床项目，将资源集中在用于治疗慢性乙型肝炎病毒 (cHBV) 的临床项目， SBT8230。
SBT6050 为HER2 抗体偶联激动性接头TLR8的免疫激动型ADC，采用IgG1亚型。2021年9月13日，Silverback Therapeutics在ESMO会议上公布了免疫激动型ADC新药SBT6050的I/Ib期临床中期数据结果，14例可评估患者中，1例PR，3例SD，10例PD，总响应率ORR仅7%。疗效堪忧。
在 0.6 mg/kg时靶点占位饱和，同时NK和/或T细胞激活标记物IFNγ和其他生物标记物在0.6 mg/kg达到稳定。在1.2 mg/kg Q2W时，出现3级DLT，需通过支持性护理解决。
由于有限的抗肿瘤活性，以及出现细胞因子相关不良事件的安全隐患，限制了与K药联合使用的剂量，该联合用药临床也被终止开发。
SBT6290，为Nectin4免疫激动型ADC，Silverback预计将会出现与SBT6050类似的临床特征，因此，也终止了该项目的开发。
Silverback Therapeutics作为免疫激动型ADC的先驱，出师不利后，Bolt紧随其后，同样表现出惨淡的临床疗效数据。
激动型ADC有别于传统杀伤型ADC，激动型ADC整体还是依靠人类自身的免疫系统，在一定程度上表明，单纯依赖人体免疫系统起到完全杀伤肿瘤的效果是非常困难的。而且激动剂开发，本身的挑战就非常大，无论是CD40，偏向性IL-2，还是当下的激动型ADC，临床开发都表现出极大的难度。
虽然，Silverback也登记了新的1/2期临床，SBT6050和DS-8201或与Tucatinib+/- capecitabine+曲妥珠单抗的联合治疗。这个方向还是可以去尝试一下，但因SBT6050毒性太大，无法顺利爬坡的现实存在，很难达到理想的联合用药效果。
SBT8230用于治疗慢性 HBV ，为靶向ASGR1-TLR8 ImmunoTAC 偶联药物，通过对SBT6050 和 SBT8230 的临床前数据比较，表明SBT8230 的安全性、药代动力学和药效学特征可能与 SBT6050 不同。并有望在 2022 年第四季度完成SBT8230临床申报工作。Silverback将集中资源推进该项目。
SBT8230 由 TLR8 接头与 ASGR1 单克隆抗体偶联而成。ASGR1限制性在肝脏中高度表达，SBT8230通过激活骨髓细胞和间接激活 B 细胞和 T 细胞来实现抗病毒免疫反应。
在非人灵长类动物研究中，与 SBT6050 相比，因为SBT8230有效地肝脏靶向作用，SBT8230 表现出较低的血清暴露量。肝脏局部 TLR8 激动剂具备诱导持久反应和血清转化的可能，此为慢性乙型肝炎功能性治愈的重要决定因素。在 2021 年 AASLD 肝脏会议上，Silverback介绍了临床前研究相关情况，能够证明 SBT8230 有效递送到肝脏，诱导肝脏中的髓细胞激活，但血液中没有相关药物的暴露。Silverback 已于 2022 年第一季度启动了 SBT8230 的第一阶段毒理学研究。
需要注意的是，慢性乙型肝炎领域，存在巨大挑战。不确定因素，不亚于肿瘤方向激动型ADC的开发，换个角度来看，切换治疗领域，也许是Silverback的无奈之举。
同时，Silverback将裁员27%，进行团队重组。
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本文作者：追溯（zhuisu2210），生物医药行业从业者。后台咨询免费，可接受一定量专业性资源对接合作，如项目融资，推广等。