减少红细胞毒性是CD47靶点开发需要克服的重大挑战。CD47在红细胞也有表达，严重的血液不良反应一度使CD47药物开发停滞。
目前主要有三种应对策略:
1)削弱CD47抗体ADCC功能或抗体与红细胞的结合能力，是目前常用的策略之一。然而由于优化后的CD47单抗单用疗效不佳，目前临床通常采用联合治疗的方式;
2)利用双特异性抗体共同靶向CD47和其他肿瘤特异性抗原，是CD47药物开发的创新性策略。既可以提高抗体结合的特异性、降低毒性，又可以增强疗治疗效果。
3)由于SIRPa.组织分布相对有限，不在红细胞上表达，靶向SIRPa.而不是CD47也可以在治疗时带来更小的血液毒性。