恒瑞医药在研管线重磅品种剖析之URAT1抑制剂【SHR4640】

痛风是一种常见且复杂的关节炎类型，各个年龄段均可能罹患本病，男性发病率高于女性。发病急，关节部位出现严重的疼痛、水肿、红肿和炎症。痛风可并发肾脏病变，严重者可出现关节破坏、肾功能损害，常伴发高脂血症、高血压病、糖尿病、动脉硬化及冠心病等。$恒瑞医药(SH600276)$

丨痛风产生的原因

现在医学医学认为造成痛风的本质原因是体内尿酸水平的升高，造成了尿酸盐在关节和肾脏部位的沉积，主要原因包括饮食、肥胖、服用了某些药物以及家族史等。

其实要弄明白痛风的原因，是一项艰巨的研究工作，痛风最早发病记载可见于15世纪，但是直到今日，都没有办法完全明确其发病机理是什么。

目前只能明确人体内尿酸的升高是造成痛风的原因。高尿酸是人体内由一种叫做嘌呤的物质因代谢发生紊乱，致使血液中尿酸增多而引起的一种代谢性疾病，体内尿酸每日的生成量和排泄量大约是相等，生成量方面，三分之一是由食物而来，三分之二是体内自行合成，排泄途径则是三分之一由肠道排出，三分之二从肾脏排泄。上述各种途径只要有任何一方面出问题，就会造成尿酸升高。 尿酸上升，因为它会阻碍血液分泌尿酸的过程，使尿酸无法排出。 尿酸过高，也会引发其他疾病。尿酸高是怎么回事，近十几年来，过去比较少见的痛风患者多了起来，不仅是中老年人发病，而且还出现了年轻化的趋势，成了一种常见病。在临床上， 男尿酸正常值：149～416umol/L。女性尿酸正常值：89～357umo1/L。如果偶超出指标的话，就是高尿酸了。

目前医学界对于高尿酸血症产生的原因，大概总结为以下：

暴饮暴食，由于长期的暴饮暴食而造成了人体内的代谢长期处于失衡状态，最终积累成为了尿酸代谢疾病。我曾经听朋友说过，人一辈子9吨粮，谁先吃完谁先走。是不是挺吓人的。所以，真的要合理饮食才是健康之道。

长期摄入高嘌呤饮食，即虽然没有暴饮暴食，但是天天吃海鲜喝啤酒，也会诱导出现代谢失衡。

免疫系统疾病，表征尿酸体现为代谢失衡。

慢性肾功能疾病，这种情况一般常伴随肾衰竭等。

需要明确的一点是，如果一旦尿酸升高，大于420，请务必立即就医，尿酸长期升高后，无法通过饮食调理改善，且尿酸长期降不下来，痛风反而是最轻微的症状，虽然很痛，但是对于肾，肝，心，动脉的损伤是不可逆的，并且是在无任何感知的情况下。所以，千万不能拖延，别千几百块能解决的问题，最后弄成十几万上百万都无力回天。

丨痛风的传统治疗

根据尿酸产生的机理，我们反过来推导：要防治好痛风就要减少尿酸的产生，要减少尿酸的产生就要减少体内的嘌呤，减少体内的嘌呤就要减少核酸的氧化分解，和嘌呤的摄入，同时加强尿酸的排除。因此措施就是：正常人体，体内通常蓄积了1200毫克的尿酸，每天大约有600毫克，即人体内尿酸的一半，在进行着新旧交替。换种方式表述，就是人体内大约储存有1200毫克的尿酸，每天要排除600毫克，新生成600毫克，如果再细分的话，就是人体每天新生成的600毫克尿酸，其中100毫克是由食物中摄取，有500毫克是由体内细胞分解、衰亡，产生的内源性嘌呤转化而来，至于排除的600毫克的尿酸，小便中排泄占450毫克，汗、粪便中排泄占150毫克，正常情况下，机体周而复始地按照这个节奏和规律进行着有序的工作，但这个平衡一旦被打破，不管原因是尿酸生成过多，还是尿酸排泄减少都会出现尿酸增高，导致高尿酸血症，最后形成痛风。

排尿酸治疗方案，处方药：排尿酸药主要包括丙磺舒、磺吡酮、苯溴马隆等。该类药物可以阻止肾小管对尿酸的重吸收，增加尿酸的排出，从而起到降低人体内血尿酸水平的作用，副作用就是多排尿酸的同时也把人体其它微量元素也排出体外，会造成低血钠、低血钾、低血钙，所以不能长用，而且还对肝、肾有副作用，更不能长用。

抑制尿酸生成的治疗方案，处方药物：目前临床上常用的抑制尿酸生成的药物是别嘌醇。该药是一种强力的嘌呤氧化酶抑制剂，它也是迄今为止惟一能有效减少尿酸生成、降低人体内尿酸水平的药物。虽然别嘌呤醇的不良反应较少，但肝肾功能不全者也应慎用。

碱化尿液的药物：碳酸氢钠等碱性药物本无降尿酸作用但可碱化尿液，增加尿酸在血中的溶解度，使尿酸不易在尿中积聚而形成结晶。

丨传统药物的缺陷和UTAL1抑制剂痛风治疗的机制的优势

以上传统药物，都有一个重要缺陷，就是副作用太大了，并且效果还普遍不太好。非布司他作为最为安全的化合物，在2018年都收到FDA黑框警告关于在80mg使用下的冠心病诱发风险。

UTAL1靶点的研究，有望提供一种非常高效且安全性较高的痛风治疗方案。

UTAL1其实是一个蛋白，主要在肾小管中工作，其功能是把经过肾小球过滤出来的尿酸，重新携带回血液里面。呵呵，现在糖尿病有个SGLT-2靶点，也是这个原理。其实他们两工作地点都是一样的。所以抑制URAT1将有效缓解高尿酸血症，相当于绑住其手脚，那么尿酸就不会再被重新吸收回去，欧耶，是不是看着挺简单的。但是由于URAT1由SLC22A12基因编码，其多个位点呈多态性，研究成药也走过了很长一段路程。

丨UTAL1抑制剂靶点药品开发进度及竞争格局

该靶点First-in-class品种Lesinurad是由$阿斯利康(AZN)$旗下子公司Ardea Biosciences Inc开发。

➢ 海外情况：Lesinurad于2015年12月22日获得美国FDA批准，2016年2月18日，获得欧盟批准，商品名为Zurampic，用于与黄嘌呤氧化酶抑制剂联用治疗与痛风关联的高尿酸血症。2016年Lesinurad片美国市场销售额约为15.7万美元。

➢ 国内情况：Ardea Biosciences Inc于2015年10月在国内提交进口临床注册申请，目前仍在审评中。

恒瑞医药是国内唯一布局URAT1靶点的企业，有望抢占国内空白市场。根据ClinicalTrial数据显示，目前进展较快的为恒瑞的SHR-4640，正在国内与美国同步开展痛风适应症的3期临床试验；高尿酸血症在美国的2期临床已完成，在国内正在进行3期临床。恒瑞医药于上半年一直在加速度推进3期临床，发布多次临床招募，详见链接：网页链接

据《中国药物应用与监测》统计，国内高尿酸血症患病率约10%，约有1.3亿的潜在人群，国内痛风患病率约1%～3%，患者约有1700万人，并呈逐年上升趋势，已成为我国第二大代谢类疾病。我国痛风市场规模增长迅速，2016年销售额就已超过亿元，且保持快速增长。

多家研报预测SHR-4640销售峰值可达21.6亿元。由于丙磺舒在国内的年用药金额约为400元，因此我们估算SHR-4640的年用药金额为1000元。按照5%-12%的渗透率进行敏感性分析，测算其销售峰值可达21.6亿元。

销量这块，个人看法非常乐观，目前自己的恒扬（非布司他）销量都过4亿了。复星子公司万邦生化的优立通，据说销售额超过7亿。目前主流用药非布司他在国内市场容量预估超过20亿没啥问题。高尿酸整个市场国内40-50亿还在每年迅速增长。并且这是在治疗效果并不理想且副作用大的前提下。基于以上，对于SHR-4640销售峰值乐观预估在20亿以上，并且上市2年内达到。

感谢球友指正