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AI制药公司Relay近日在AACR 2023会议上披露了PI3Kα抑制剂RLY-2608初步临床有效性数据的信号，看完官网上披露的PPT数据后，基本判定这款药没有继续开发下去的必要了。
24例可评估患者，仅出现1例PR，还是unconfirmed的，剔除那些早期爬坡的低剂量可评估患者（低于400mg BID），为16例可评估患者，1/16=6.25%的ORR依旧是不够看的。对标药物alpelisib的3期临床试验SOLAR-1的ORR为35.7%（患者的基线有可测量的病灶）。
那么随着高剂量组纳入更多患者，如600mg BID、800mg BID以及更高，有效性数据能否赶超alpelisib？这应该属于小概率事件，几乎是不可能的。
先看下两幅图，酶活性方面，对PI3Kα突变型的抑制，RLY-2608与alpelisib相似或略强于alpelisib。对PI3Kα野生型的抑制，RLY-2608弱于apelisib，弱了4~5倍左右。
图1 PI3Kα抑制剂的酶活性数据（来源：Relay推介材料）
在小鼠肿瘤模型里，在肿瘤抑制率上，RLY-2608 100mg BID的剂量和apelisib 50mg QD的剂量相当（RLY-2608 50mg BID则远达不到），两者暴露量相差4倍左右。
图2 PI3Kα抑制剂的小鼠肿瘤模型活性数据（来源：Relay推介材料）
这两幅图说明什么？PI3Kα抑制剂对肿瘤的杀伤作用，离不开PI3Kα野生型的抑制作用。临床上alpelisib的剂量为300mg QD，按照4倍左右的剂量换算，RLY-2608的有效剂量应为600mg BID上下浮动，下图的数据也佐证了这一点，而且目前唯一的一例uPR，正出自400mg BID组。实际还有很多因素会影响（理化性质与药代性质），并不能简单按照几倍来推导的。
图3 RLY-2608有效剂量预测（来源：Relay推介材料）
当下RLY-2608披露的安全性数据特别优异，剂量还可以爬的更高，更高的剂量后，有效性会不会更好？这里有两个数据，来否定这个推论。
第一点，alpelisib的median time to response时间为1.84个月（BYLieve试验），意味着绝大多数患者的缓解出现在第一次肿评和第二次肿评，没出现的话，后面出现缓解也属于小概率事件。
从下面的泳道图可以看到，起效剂量组（400mg BID及以上）共有16位进行了肿评，其中8个进行过了1次肿评，6个进行了2次肿评，2个进行了3次及以上肿评。未来最有可能出现PR的患者在那8个进行了1次肿评的患者里，而在这8个患者里，已经有1个uPR，2个PD，仅存5名机会。按照对标药物ORR大约在1/3的概率，这5名患者满打满算，理想情况下会出现2名PR，最终也就是3/16=18.75%的ORR，依旧不达标。
图4 RLY-2608泳道图（来源：Relay推介材料）
第二点，alpelisib有一定的轻微蓄积，目前数据不能直接判定RLY-2608也具有蓄积的现象。但是一旦RLY-2608也具有蓄积毒性的话，未来大剂量（远高于80% pAKT抑制的浓度，也就是高于400mg BID的剂量组）可能会产生更为严重的毒性。
从下图，可以侧面而不是直接反映RLY-2608的蓄积毒性。下图按照低于（简称低剂量）和高于（简称高剂量）靶点暴露量来划分不良反应事件。在一些AE上低剂量的AEs发生率比高剂量的AEs发生率还要高，集中表现在腹泻和贫血，出现这种现象的原因，可能在于低剂量组的治疗时间远高于高剂量组的，发生了蓄积现象。按照上面的泳道图大概划分，粗糙得知低剂量组的中位治疗周数大约在20周，高剂量组的中位治疗周数大约在10周。
图5 RLY-2608的安全性（来源：Relay推介材料）
所以RLY-2608基本上可以判定不用再看了，而它的备胎版本RLY-5836也将于2023Q2启动临床，到时看看RLY-5836对PI3Kα野生型的活性是否有变动。
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丰硕创投
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