在今年1月的交流会上，李医生曾说过整个巨诺团队一直在跟踪细胞免疫疗法最前沿的技术，如果看到非常好的deal，会考虑引入国内进行研发。之前听到传闻一个是针对实体瘤的TCR-T，另一个传闻是CAR-NK（针对通用型CAR-T进行弯道超车），没想到TCR-T这么快就来了。
2Seventy Bio是BMS旗下去年11月在NASDAQ上市的细胞疗法公司，2Seventy Bio的前身是BMS旗下另一家鼎鼎大名的细胞疗法公司Bluebird蓝鸟生物（开发了针对BCMA靶点r/r mm适应症的上市产品ABECMA）细胞疗法管线中的肿瘤板块，Bluebird把这一肿瘤板块剥离出来，分拆上市。2Seventy这家公司名字有点意思，构思来源于目前人类汽车驾驶速度的极限记录，270英里/小时（题图，这个记录是超级跑车Hennessey Venom GT在2017年时候创下的，约合时速432公里/小时），意思就是要以极致的速度来帮助肿瘤患者实现未被满足的治疗需求。
2Seventy行事低调，从其官宣的已有研发管线来看，同著名生物制药公司Regeneron（再生元）合作开发的靶向MAGE-A4的TCR疗法是其目前最主要也是研发进展最快的管线。MAGE-A4是癌-睾丸抗原MAGE家族的一员，这类抗原在多种实体肿瘤中均有表达。该项目旨在开发T细胞受体（TCR）疗法，用于治疗MAGE-A4阳性的实体肿瘤。
从细胞过继免疫治疗诞生至今，CAR-T在血液肿瘤治疗方面展现出了巨大的进展并给患者带来了突破性的生存权益，这是有目共睹，但CAR-T在实体瘤方面的突破相对有限，而且从目前已有临床结果来看，暂时没有看到CAR-T在实体瘤方面取得如同血液肿瘤那么高效的治疗效果，主要原因无非在于肿瘤抗原逃逸和肿瘤内部微环境对于免疫抑制——尽管很多研究机构、生物制药公司一直在尝试研发全新的CAR结构和提高CAR靶向识别能力，在一些临床中展示出了一些有希望的结果，但肿瘤抗原异质性、难以渗透进入肿瘤和肿瘤内部微环境的免疫抑制都是CAR-T前进道路上的巨大挑战。
众所周知，TCR就是T细胞受体，其主要作用就是通过识别MHC（主要组织相容性复合体）呈递的抗原肽来识别抗原。人体内T细胞是具有识别和杀死肿瘤细胞的作用，即T细胞通过识别MHC呈递的肿瘤抗原多肽，触发信号级联反应，并将信号级联放大直至T细胞做出最后免疫应答，杀死和破坏肿瘤细胞（直接杀死和免疫效应扩增放大）。但人体内肿瘤细胞经常会抑制这个T细胞的免疫进程使T细胞无法识别肿瘤细胞，导致免疫失败，因此恢复和增强T细胞的肿瘤识别能力成为了细胞免疫治疗的关键。所谓的TCR-T就是指将T细胞受体进行工程化改造（T cell receptor-engineered cells ），TCR在经过了基因改造后就能有效识别出由MHC呈递出的肿瘤抗原，从而能够识别和摧毁肿瘤细胞。
由于TCR-T和CAR-T两者之间最主要的区别在于T细胞识别肿瘤抗原时是否需要MHC的参与，因此CAR-T相较TCR-T的抗原选择范围和潜在靶点都更有限——因为只有不到10%的抗原蛋白会在细胞表面呈递。下图是一个TCR-T和CAR-T在信号传导以及临床特征的一个对比。
MAGE-A4作为癌睾丸抗原，属于黑色素瘤相关抗原-A(MAGE-A)亚家族的重要成员，具有很好的组织学特异性，在黑色素瘤、乳腺癌、非小细胞肺癌、肾细胞癌、结直肠癌、胃癌、头颈癌、滑膜肉瘤、卵巢癌、食道癌等多种肿瘤组织中呈高表达，在正常组织(除睾丸、胎盘外)中均呈低表达。MAGE-A4参与细胞功能的调节，具有调控细胞周期、诱导细胞分化和生长、参与上皮-间质转化等重要作用，与肿瘤的发生、发展、转移及预后密切相关。有关注今年ESMO的朋友应该有注意到美国MD安德森癌症中心公布的一项名为ADP-A2M4的TCR-T疗法临床数据，在这个靶向MAGE-A4的TCR-T疗法研究中，共招募了44名至少接受过3线以上的全身治疗、恶性程度极高的晚期肿瘤患者，包括滑膜肉瘤，卵巢癌，头颈癌，胃癌，粘液样/圆形细胞脂肪肉瘤，非小细胞肺癌，尿路上皮癌，食道癌和黑色素瘤，这些晚期肿瘤患者接受治疗后都产生了极为显著的反应：超过30%以上的晚期肿瘤患者的肿瘤缩小了至少30%以上，整体DCR疾病率控制率超过了80%，绝大部分晚期肿瘤患者的病情都得到了有效控制，值得一提的是其中卵巢癌、头颈癌、尿路上皮癌的疾病控制率DCR高达100%!（ADP-A2M4是由Adaptimmune公司研发的一款靶向MAGE-A4的TCR-T细胞疗法，目前处于临床2B/3A，最早预计明年提交BLA）。
今年在药明巨诺的各类路演、内部交流和调研中，都能感受其实体瘤研发进程正处于一个飞快加速的进程中。在加强自研的同时，“引入底层技术——技术改进创新——成为同类最佳”这一技术路径同样也是巨诺在激烈竞争中的制胜利器。目前CAR-T疗法针对实体瘤的研究主要还是在现有CAR结构上针对诸如CLDN18.2、AFP、GPC3、MSLN、EGFR、HER2、GD2、PSMA等有限的靶点而展开，药明巨诺目前的203/213、204/214就是分别针对靶向AFP和GPC3实体瘤做的布局，而引入已经初步显现出巨大治疗潜力的MAGE-A4的TCR-T专利技术，将是巨诺进一步夯实其实体瘤领域布局的重要一环，那接下来的巨诺在血液肿瘤和实体肿瘤就可以做到两翼齐飞的局面：
血液肿瘤：Relma-cel继续可以在靶向CD19的NHL适应症治疗中发挥到极致，稳扎稳打推向早线治疗，并通过降低成本，治愈更多的适应症患者。
实体肿瘤：在现有的CAR结构上，进行技术迭代创新，并结合Lyell的肿瘤细胞浸润和减缓T细胞衰竭技术，继续稳步推进实体肿瘤的治疗研究；同时，利用TCR-T的专利技术，对实体肿瘤疗效进行突破。
当初说过的话都要实现，既然TCR-T都来了，那CAR-NK还会远吗？