AD 流行病学
阿尔兹海默病(AD)是一种以隐匿起病和进行性发展的神经系统退行性疾病，以显著的记忆障碍和计 算力障碍，尚有记忆、行为、语言等一切功能都会逐渐归零的临床表现。阿尔茨海默病主要表现为认知功 能和行为障碍及精神异常等症状，是继心脑血管疾病和恶性肿瘤之后，老年人致残、致死的第三大疾病。
全球目前至少有 5000 万阿尔茨海默病患者，到 2050 年，这个数字预计将达到 1.5 亿左右。2018 年全球治疗及照料费用已达万亿美元，给患者家庭和社会带来沉重负担。
我国痴呆患者约 1507 万人，其中阿尔茨海默病患者约 983 万人，是世界上患者人数最多的国家。我国轻度认知障碍患者 3877 万人。随着人口老龄化加速，预计到 2050 年我国阿尔兹海默病患者将达 4000 万人。
AD的药物治疗及临床诊断
近日，礼来公布抗阿尔兹海默药物donanemab三期临床结果，显示能显著减缓认知能力下降，这是自渤健/卫材的lecanemab后，又一个在三期临床试验展示有效性的阿尔兹海默症药物。阿尔兹海默症可能将有两个机理类似的新药获得FDA批准，进入这一蓝海市场，随着有效的疾病修饰治疗方法在临床实践中的引入，我们迫切需要可扩展且经济有效的方法来准确诊断早期AD患者。最近发展的基于血液的AD生物标志物（BBMs）有望彻底改变AD的诊断工作流程，并在全球临床实践中改进早期AD的临床试验设计。
目前，阿尔茨海默病的诊断依赖于神经心理学测验、脑部成像、实验室检查和社会历史和家庭史等多 种因素的综合评价。
传统的AD标志物需要采取患者的脑脊液样本，这无疑是非常痛苦和具有风险的过程，血液中标志物的发展，将极大的将各种人群接受检测的范围提高，并且有助于更早的发现疾病，辅助诊断，对治疗过程进行持续的监测。
阿尔茨海默病（AD）的确诊是通过尸检确认两个主要的病理标志来确定的：包括聚集的β-淀粉样蛋白（Aβ）肽的细胞外淀粉样斑块和含有异常磷酸化的tau蛋白（pTau）的细胞内神经纤维缠结。然而根据临床症状诊断为AD的部分患者在死后尸检中并没有AD的神经病理变化。
根据《中国阿尔茨海默病痴呆诊疗指南(2020 年版)》:
(1) 脑脊液检查
1 [推荐意见 15]脑脊液 Aβ42 浓度降低定义 AD 痴呆和鉴别 AD 与非 AD 痴呆的性能较高(2B)。2 [推荐意见 16]脑脊液 Aβ42/Aβ40 降低定义 AD 痴呆和鉴别 AD 痴呆与非 AD 痴呆的性能中等(2B)。3 [推荐意见 17]脑脊液 Tau 或 P-tau181 浓度升高定义 AD 痴呆和鉴别 AD 与非 AD 的性能中等，脑脊液 P-tau181/T-tau 比值降低定义 AD 的性能高(2B)。4 [推荐意见 18]脑脊液 Aβ42/T-tau、Aβ42/P-tau 比值降低或 T-tau/Aβ42、P-tau181/Aβ42 比值升高定义 AD 痴呆的性能较高，鉴别 AD 痴呆与非 AD 的性能中等(2B)。
AD确诊的生物学定义——AT(N)
最近，美国国家老年研究所和阿尔茨海默病协会提出了AD的生物学定义。根据他们提出的AT(N)系统，无论伴随的临床综合征如何，AD都可以通过脑脊液CSF生物标志物浓度或正电子发射断层扫描（PET）的Aβ或tau的生物标志物证据来进行生物学定义。在这个框架中，神经退行性变（N）通过MRI识别海马萎缩或葡萄糖代谢减低（草酰脱氧葡萄糖PET）、CSF总tau升高或CSF NfL升高来定义。在活体个体中，可以通过PET成像的Aβ斑块和tau神经纤维缠结的强度和分布、脑萎缩的结构性MRI，以及/或者通过评估CSF中Aβ1-42（或Aβ1-42与Aβ1-40比值）、磷酸化tau（pTau）和总tau（或神经丝轻链（NfL））的变化来准确检测与AD相关的病理生理变化。
血液标志物的AT(N)
A: Aβ42/Aβ40
AD和相关疾病的血液生物标志物（BBMs） 与脑脊液（CSF）中一样，血浆中的Aβ42/Aβ40水平与神经病理学所确定的脑内Aβ斑块的存在相关。在许多研究中，包括不同的免疫测定和基于质谱的测定方法，无论群体的认知状态如何，Aβ阳性组的血浆Aβ42/Aβ40比值都低于Aβ阴性组。然而，不同血浆Aβ42/Aβ40测定方法的性能差异很大，最近的一项对比研究显示，某些基于质谱的测定方法能够以AUC为0.84–0.87检测到Aβ病理，而许多常用的免疫测定方法性能较差（AUC为0.64–0.69。将APOE基因型添加到基于血浆Aβ42/Aβ40的预测模型中，可以将AUC增加约10%（参考文献45,47,48）。性能较好的测定方法具有对测量误差的优越控制。然而，这些相对高性能的Aβ42/Aβ40测定方法在血浆和CSF中的水平之间只有适度的相关性（0.56–0.65的相关系数），可能因为血浆中的大部分Aβ来自外周来源。
T：不同磷酸化tau亚型（包括p-tau181、p-tau217和p-tau231）
一些对这些测定方法进行的对比研究，表明定量测定血浆p-tau217在检测AD病理和预测未来发展为AD痴呆方面略优于其他测定方法。表现最佳的p-tau217测定方法在血浆和CSF水平之间显示了很高的相关性，相关系数为0.89。另一方面，血浆中的p-tau231似乎在非常低的Aβ斑块水平开始增加。这些结果与最近的研究一致，表明血浆中的p-tau231与Aβ斑块负荷相关，但与tau缠结负荷无关。相比之下，p-tau181和p-tau217与Aβ斑块和tau缠结均相关，其中p-tau217与两种病理变化的相关性更强。目前我们所了解的是，Aβ斑块可能引起tau的高磷酸化和分泌，进而促进tau的聚集和tau缠结的形成。
N：NfL/GFAP
与CSF中的NfL类似，血浆中的NfL是几种神经退行性疾病中主动神经退行的指标。血浆中的NfL水平通常与CSF中的水平良好相关。NfL水平与AD中的神经退行相关，但与CSF相比，血浆的效应大小较小，这也是其他神经退行性疾病的情况，例如亨廷顿病。
胶质纤维酸性蛋白（GFAP）可能反映了反应性星形胶质细胞，可以可靠地测量血液和CSF中的GFAP水平。血浆中的GFAP水平在早期Aβ病理的个体中增加，并且可以预测认知能力正常的个体和MCI患者中的随后认知下降和发展为AD痴呆。血浆GFAP水平在其他神经退行性疾病中也增加，包括与progranulin突变相关的额颞型痴呆。目前尚不清楚血浆GFAP水平是否与通过免疫组织化学检测或末期前使用PET确定的反应性星形胶质细胞数量相关。
BBMs的潜在应用：
1. 作为专科诊所中认知障碍患者的诊断标志物：
BBMs可能足以在大多数轻度认知障碍（MCI）或轻度痴呆患者中支持或排除AD诊断，只有那些BBM结果不确定的患者可能需要通过Aβ PET或CSF AD生物标志物进行确认性测试。
2. 对认知正常的个体进行诊断和预测的BBMs：
AD BBMs在认知正常个体中不会在临床实践中广泛使用，但它们将对在临床前期AD患者中进行的临床试验产生重大影响。
高效的临床试验还需要对临床前期AD人群进行筛选，以确定在合理的时间范围内（3-5年）可能会出现主要结局恶化的个体。使用血浆p-tau217水平来筛选出可能显示认知下降的认知正常个体，可以大大减少所需样本量。
3. BBMs对疾病进展的监测
在评估AD和其他神经退行性疾病的疾病修饰治疗的临床试验中，越来越多地使用生物流体标志物和脑成像方法作为结局指标。在预临床AD试验中，使用临床结局（如认知功能）需要进行非常庞大且长期的研究，因此采用此类替代性终点指标尤为重要。目前，美国食品和药物管理局（FDA）认为Aβ PET是“相对可能的替代性终点指标”，而尚无任何与AD相关的生物流体标志物被认为满足这一定义。这意味着Aβ PET“有强有力的机制和/或流行病学依据支持，但临床数据量不足以证明它们是经过验证的替代性终点指标”。这样的生物标志物可用于支持FDA的加速批准计划。然而，只有经过验证的替代性终点指标才能作为全面FDA批准所使用的关键试验的主要终点指标，目前没有AD生物标志物符合这一定义。
国内外检测技术及方法
国外主要依托第三方检验机构如Labcorp$徕博科(LH)$ 或者Mayo Clinic来进行，采用的技术方法以化学发光、电化学发光或单分子免疫平台为主；
国内开展比较成熟的有金域$金域医学(SH603882)$ 等第三方检验机构。
但目前的检测都以CSF为主，能检测血液中ATN的平台由于灵敏度问题，也都处于初级阶段，值得关注的单分子蛋白平台有：$Quanterix(QTRX)$ 的Simoa平台，Meso Scale Discovery (MSD) platform.
国内有苏州宇测生物的免疫分析仪Dx-90获得江苏省药品监督管理局的二类医疗器械注册证批文（苏械注准20222221358）
彩科生物单分子阵列免疫分析仪LyMedivh™ AXL-2000平台，同时有用试剂盒的国内首证：人磷酸化Tau-181蛋白 (pTau-181)检测试剂盒（湘械注准20232400417），人β淀粉样蛋白1-42 （Aβ1-42)检测试剂盒湘械注准20232400418）
总结
AD是一种常见疾病，现在出现了一些有希望的药物，可以减缓甚至停止Aβ引发的神经元网络崩溃。具有不同靶点的疾病修饰药物（例如，抗tau治疗和突触稳定剂）也正在研发中。
血浆p-tau测量能够识别具有症状性疾病的AD病理生理学，显示了该标志物在识别和招募Aβ阳性症状性参与者进行临床试验的潜力。此外，我们预计血液p-tau对于招募无症状的Aβ阳性群体也很重要，这将减少PET扫描的阴性率，并实现大量的成本和时间节约。血浆p-tau生物标志物也将有助于评估治疗干预的效果：血浆p-tau浓度显著降低或随时间增长的速度减慢可能表明抗Aβ治疗的益处。