抗癫痫药物
全球约有1%的人口患有癫痫，我国约有1000万癫痫患者，这一疾病目前无法治愈，但70%的抽搐发作可由药物控制。治疗癫痫病的临床药物主要是以阻滞钠离子、钙离子通道和增强抑制性递质GABA及其受体为主。
局灶性癫痫发作（FOS）是癫痫人群中最大的一部分（60%）。全面性癫痫是癫痫第二种最常见的形式（30%），约80%患有全面性癫痫的成年患者都经历过原发性全面强直阵挛癫痫(PGTCS)。剩余的是未知的或全面合并局灶性癫痫（10%）。
1 钠离子通道阻滞剂
钠离子通道阻滞剂是作用于神经细胞膜上的钠通道，阻止钠离子内流，减少神经元的兴奋性，从而控制癫痫的发作。上市药物包括：卡马西平、奥卡西平、拉莫三嗪、拉考沙胺、卢非酰胺、艾司利卡西平醋酸酯。
临床在研药物。（1）Neurocrine和Xenon研发的NBI-921352是NaV1.6的选择性阻滞剂，NaV1.6的选择性阻滞剂可能具有更好的疗效和安全性，因为抑制NaV1.1可能抵消抑制兴奋性神经元钠通道的益处；抑制NaV1.4和NaV1.5会影响骨骼肌和心肌的收缩。但是NBI-921352在成人局灶性癫痫2期试验显示未能降低癫痫发作频率，目前NBI-921352正在进行治疗SCN8A-DEE 2期试验。SCN8A-DEE是SCN8A基因突变引起的发育性和癫痫性脑病。
（2）Praxis公司研发的PRAX-628（治疗局灶性癫痫，即将启动2b期试验）和PRAX-562（治疗SCN2A-DEE和SCN8A-DEE，正在2期试验）是下一代功能选择性钠离子通道小分子抑制剂，优先靶向大脑处于过度兴奋状态的钠离子通道。另外该公司研发的PRAX-222是一款ASO药物，靶向SCN2A mRNA。选择性降低SCN2A功能获得性癫痫患者SCN2A基因编码蛋白（NaV1.2）的表达水平，正在进行治疗SCN2A-DEE 1/2期试验。
2 调节GABA能系统的药物
GABA受体中最为丰富和重要的是GABAA受体。GABAA受体兴奋时打开氯离子通道，氯离子内流使突触后膜超极化，引起快抑制性突触后电位，从而控制癫痫的发作。上市药物包括丙戊酸钠、加奈索酮、氯巴占、司替戊醇和氨己烯酸。
GABAA受体α1亚型与镇静、认知缺陷和成瘾副作用有关，对α1亚型无活性的GABAA受体调节剂可能具有更好的安全性。Cerevel公司研发CVL-865（Darigabat）是亚型选择性靶向GABAA受体α2/3/5亚型的正性变构调节剂，提高抗癫痫活性和耐受性，降低成瘾风险。治疗癫痫适应症正在进行2期临床。
3 钙通道阻滞剂
钙通道阻滞剂抑制钙离子内流，减少去极化，抑制神经元异常放电，从而起到抗癫痫的作用。抗癫痫药钙通道阻滞剂有加巴喷丁、普瑞巴林和唑尼沙胺。唑尼沙胺阻滞电压依赖钠通道，阻断T型钙通道。适应症包括部分发作和全面发作。
普瑞巴林已在全球范围内获批多个适应证，包括带状疱疹后等神经痛以及作为辅助疗法治疗1个月以上患者的部分癫痫发作等多种疾病。虽然普瑞巴林是GABA的结构衍生物，但普瑞巴林作用于中枢神经电压依赖性钙通道的α2-σ亚基蛋白。
4 靶向突触囊泡糖蛋白2
左乙拉西坦是一种吡咯烷酮衍生物，作用机制主要和脑内的特殊受体突触囊泡蛋白SV2A结合，通过参与囊泡的聚合与胞吐作用调节神经递质释放而发挥作用。布瓦西坦（brivaracetam）是优时比（UCB）公司遭遇左乙拉西坦专利悬崖后推出的又一款同靶点药物。与左乙拉西坦相比，布瓦西坦与SV2A（的结合能力提高了10倍。
5 AMPA受体拮抗剂
卫材研发的吡仑帕奈是一款选择性、非竞争性的AMPA受体拮抗剂，它通抑制突触后膜上AMPA受体的谷氨酸活性，从而降低与癫痫发作相关的神经元的过度兴奋。适应症包括：（1）4岁以上有或无有或无继发性全身性癫痫发作的部分发作癫痫单药治疗或辅助治疗；（2）12岁以上原发性全面强直阵挛癫痫（PGTCS）辅助治疗。每天口服给药一次。
6 钾离子通道开放剂
K+通道对中枢神经系统中的神经元放电具有重要的抑制控制作用，使膜复极以结束动作电位，K+通道开放剂（增强剂）会降低大脑的过度兴奋性。
XEN1101是一种新型、小分子、选择性Kv7.2/Kv7.3钾通道开放剂，具有较长的终末消除半衰期（长达218小时），可每日一次口服给药，正在开发用于治疗局灶性癫痫发作和全身强直痉挛性癫痫发作。
XEN1101旨在解决第一代Kv7开放剂依佐加滨Potiga(ezogabine)的局限性。相比依佐加滨，XEN1101有更高的体外和体内活性，依佐加滨需要每天给药三次，而XEN1101每天给药一次。XEN1101不会形成色素沉积的二聚体。
XEN1101的2b期试验纳入接受稳定治疗（1~3种抗癫痫药物）且每月仍有≥4次局灶性癫痫发作的患者。治疗八周，每月癫痫发作频率相比安慰剂组显著降低，XEN1101 25mg每天，XEN1101 20mg每天和安慰剂组每月癫痫发作频率相比基线分别降低52.8%，46.4%和18.2%。XEN1101相比安慰剂组应答者比例显著提高。应答者被定义为每月局灶性癫痫发作频率较基线降低50%或以上的患者。XEN1101正在进行治疗局灶性癫痫和原发性全身强直阵挛癫痫的三期试验。
7 5-HT2C受体激动剂
5-HT2C受体激动剂（如上市药物芬氟拉明）抗癫痫作用机制是刺激海马锥体GABA能神经元，抑制谷氨酸能椎体细胞的超兴奋性。芬氟拉明1973年批准用于减肥，1997年因严重心脏毒性而停用，以较低剂量重新用于某些DEE，已被批准用于治疗Dravet综合征和LGS。芬氟拉明存在心脏瓣膜病（VHD）和肺动脉高压（PAH）的风险。
Bexicaserin（LP352）是一款高选择性、口服、新型5-HT2C受体超激动剂。LP352相比同靶点的芬氟拉明和氯卡色林，LP352显示出对5-HT2C受体的选择性增加，这可能降低与5-HT2A（如致幻活性）和5-HT2B激动剂（例如心脏毒性）相关的不良反应的可能性。
2024年1约Longboard公布了LP352用于治疗与DEE相关的癫痫发作的IB/IIA期积极数据。入组的患者49%服用氯巴占和33%患者服用大麻二酚。接受LP352治疗的可评价受试者（n=35）可计数运动癫痫发作频率（主要疗效终点）较基线的中位数变化减少了53.3%，而安慰剂组受试者（n=9）减少了20.8%。其中LP352和安慰剂组Lennox-Gastaut综合征（LGS）患者运动癫痫发作频率分别降低48.1%和20.8%。
8 多机制抗癫痫药物
Cenobamate（苯巴那酯）可以通过抑制电压门控钠电流，也是GABAA受体正性变构调节剂，减少神经细胞重复释放电冲动。
托吡酯（Topiramate，TPM）阻断电压依赖性钠通道，增强GABAA受体活性，拮抗AMPA受体，并抑制碳酸酐酶，特别是同工酶II和IV。
Epidiolex（cannabidiol，大麻二酚），是大麻类植物中的一类物质。它不会带来四氢大麻酚（THC）造成的神经刺激效果。用于2岁及以上患者与Lennox-Gastaut综合征（LGS）和Dravet综合征（DS）相关的癫痫发作。每天口服给药两次。
9 其他疗法
抗癫痫药物除了每日口服的小分子药物，还有ASO，一次性干细胞疗法和一次性AAV9基因疗法正在进行早期临床试验：
参考文献：
（1）Longboard Pharmaceuticals网站：网页链接
（2）Xenon Pharmaceuticals网站：: 网页链接
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