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痛风发作的诱因
痛风是由于人体嘌呤代谢过程失调或尿酸的排泄异常引起的一种晶体性关节炎，主要影响肾功能及下肢(脚、脚踝和膝盖)关节。高嘌呤、酒精摄入，关节创伤和急性疾病等是诱发痛风发作的主要原因，且大多数患者会反复发作，伴随着患者持续暴露于高水平的血清尿酸盐、尿酸盐负担不断增加，每次痛风发作可能会持续更长的时间，逐渐进展为痛风石、慢性痛风性关节炎和关节结构性损伤，大幅降低痛风患者的日常生活质量。
痛风往往伴随包括高血压、肥胖、心血管疾病、糖尿病等多种慢性病，因此让痛风的治疗更为复杂。高嘌呤饮食或外源因素(如酒精和果糖的摄入)会提高痛风的风险。
高尿酸血症与尿酸钠盐结晶积聚是导致痛风的根源。
高尿酸血症是痛风的主要成因
尿酸的正常生理功能为保护骨密度、肺功能、抗氧化、增强肌肉力量和减轻体重。但如果嘌呤代谢过程失调或尿酸的排泄异常，血尿酸浓度升高，形成单钠尿酸盐结晶(MSU)，就会激活炎症通路反应，造成痛风。
高尿酸血症和痛风的进展有四个病理生理阶段：高尿酸血症的发展，尿酸盐晶体的沉积，由于沉积晶体的急性炎性反应而引起痛风发作，以及以痛风石为特点的疾病晚期。部分患者也可能没有经历过痛风发作，就已经发展为晚期。
人体尿酸有两个来源：从富含核蛋白的食物核苷酸中分解而来的属外源性，约占体内尿酸的 20%；由体内氨基酸、磷酸核糖及其他小分子化合物合成及核酸分解而来的属内源性，占体内尿酸来源的 80%。其中，嘌呤代谢中酶的缺乏是尿酸生成增多的主要原因，嘌呤代谢受一些酶的反馈调节，遗传缺陷可导致酶缺乏或酶活性改变。
-1 原发性尿酸生成增多。主要因素是酶的缺陷引发，已证实有下列几种酶的缺陷：磷酸核糖焦磷酸(PRPP)合成酶活性过高、次黄嘌呤-鸟嘌呤磷酸核糖转移酶 (HGPRT，由 HPRT 基因编码)活性低、腺嘌呤磷酸核糖转移酶(APRT)活性低、 黄嘌呤氧化酶(XO)活性增加，致使嘌呤核苷酸的从头及补救合成增加，分解代谢增多，大量尿酸生成。其中黄嘌呤氧化酶 (xanthineoxidase,XO)是治疗痛风的重要靶点，是催化嘌呤在体内分解代谢的关键酶。
-2 继发性尿酸生成增多。包括酶的缺陷、细胞转换增加和嘌呤核苷酸分解加速。
尿酸排泄减少也会增加血液中的尿酸水平，其中尿酸盐阴离子转运体(URAT1)是肾小球和肾小管上参与尿酸排泄的主要因素，其异常与基因变异有关。其位于肾近曲小管上皮细胞表面管腔侧，主要参与尿酸在肾近曲小管的重吸收。
血尿酸过饱和后析出 MSU(单钠尿酸盐)晶体并沉积于关节及软组织，诱 导白细胞趋化聚集，并作为一种内源性危险信号被模式识别受体(如 Toll 样及 NOD 样受体)识别，激活下游的免疫炎症信号通路，最终导致痛风急性炎症发作。MSU 诱导关节组织巨噬细胞分泌产生 IL-1β，IL-1β 诱导其他巨噬细胞释放 TNF-α，IL-6 等炎性介质产生炎症反应。
治疗痛风通常围绕XO、URAT1、 IL-1 三个主要靶点进行，通过加速尿酸分解代谢排出，减少后续炎症反应，缓解症状。
现有治疗药物
-痛风前期：一般限制患者嘌呤量的摄入即可，可以快速改善痛风症状。
-痛风急性发作期治疗
-美国风湿病协会（ACR）推荐秋水仙碱、非甾体抗炎药或糖皮质激素(口服、关节内或肌肉内)作为治疗痛风发作的一线药物。选择秋水仙碱治疗时，强烈推荐小剂量秋水仙碱（可带来的相似的疗效和较少的不良反应）。如果上述抗炎治疗无效、耐受性差或有禁忌症，使用IL-1抑制剂。中国指南：痛风急性发作期推荐尽早使用小剂量秋水仙碱或非甾体抗炎药( 足量、短疗程)。对上述药物不耐受、疗效不佳或存在禁忌的患者推荐全身应用糖皮质激素。
-对慢性痛风的治疗：主要功能在控制人体尿酸维持在正常水平，可分为抑制尿酸生成药， 促尿酸排泄药及分解尿酸的尿酸酶三类。
1. 抑制尿酸生成的药物：
主要有别嘌呤醇、奥昔嘌呤、非布司他、托匹司他，其作用靶点均为 XO。
别嘌呤醇是目前用于临床的一线抗痛风药物，作用靶点是黄嘌呤氧化酶XO。
奥昔嘌呤对黄嘌呤氧化酶有更强的抑制作用，此药可治疗用别嘌呤醇治疗无效的患者。但是别嘌呤醇及其活性代谢物结构与嘌呤类似， 可影响嘌呤类物质在体内正常的代谢，患者出现别嘌醇过敏综合症，包括中毒性表皮坏死松解症、肝炎、间质性肾炎等症状。
非布司他于2009年FDA批准上市，该药的不良反应较轻微，表现为肝脏酶水平的升高、咳嗽、皮疹等，对大多数人群耐受。
托匹司他是一种新的黄嘌呤氧化酶抑制剂，日本于 2013 年批准上市。降尿酸效果优于别嘌呤醇，心血管系统的不良反应少，可降低慢性肾脏病III期且伴有痛风症患者的高尿酸水平，安全性较好。
2. 促进尿酸排泄的药物：
作用于尿酸盐转运蛋白 1（URAT1）靶点，主要药物有：丙磺舒、苯溴马隆，以及新药雷西纳得、尿酸酶（拉布立酶、聚乙二醇-尿酸酶）。
雷西纳得是一种新型的促尿酸排泄药物，作用靶点是 URAT1。与传统的促 尿酸排泄药相比，对比丙磺舒、苯溴马隆，其优势在于仅抑制 URAT1 而不影响外侧的基底转运蛋白，不良反应较少。雷西纳得与黄嘌呤氧化酶抑制剂类药物合用对高尿酸血症的疗效较好。
拉布立酶和聚乙二醇-尿酸酶，这两种药物治疗痛风的作用机制均为促进尿酸转化尿囊素分泌出肾脏，尿囊素是一种水溶性分子，可通过尿液轻松排出体外，其肾脏排泄效率是尿酸的 10 倍。
附中国高尿酸血症和痛风诊疗指南（2019版）
参考文献：
1 Michael H. Pillinger, Brian F. Mandell. 2020. Therapeutic approaches in the treatment of gout. Seminars in Arthritis and Rheumatism.
2 Masato Furuhashi. 2020. New insights into purine metabolism in metabolic diseases: role of xanthine oxidoreductase activity. Am J Physiol Endocrinol Metab.
doi:10.1152/ajpendo.00378.2020.
3 Ravi K. Narang, Nicola Dalbeth. 2018. Management of complex gout in clinical practice: Update on therapeutic approaches. Best Practice & Research Clinical Rheumatology.
下期｜预告
第12期 ATTR 致病机理及治疗药物
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