$君实生物-U(SH688180)$ 创新 | 君实生物JS014抗肿瘤最新科研成果于《国际免疫药理学》杂志发表
原创 君实医学 君实医学 今天近日，君实生物旗下产品JS014 [一款重组白介素 21-抗人血清白蛋白（HSA）纳米抗体融合蛋白，具有体内半衰期显著延长特点的新型抗肿瘤药物] 的最新科研成果在《国际免疫药理学》杂志（International Immunopharmacology）上发表。文章通讯作者为复旦大学药学院冯美卿教授及君实生物冯辉博士。
该项研究在小鼠模型中发现，IL-21-αHSA（JS014）不仅单药具有良好的抗肿瘤效应，还可以增强PD-1/TIGIT抑制剂的抗肿瘤效果，为细胞因子类药物在抗肿瘤治疗中的开发提供了新的思路。目前，JS014已获得国家药品监督管理局批准进入临床试验阶段。
Step 1 - 选择IL-21
近年来，以PD-1抑制剂为代表的免疫检查点阻断疗法重塑了传统实体肿瘤治疗策略，然而PD-1/PD-L1抑制剂单药的客观缓解率仅10%-30%。由于多数患者存在原发性耐药或在初始缓解后发生获得性耐药，最终可能导致肿瘤复发。大量研究证据显示：具有免疫调节能力的细胞因子与免疫检查点阻断疗法相结合的策略可进一步增强抗肿瘤免疫反应。
白细胞介素-21（interleukin-21，IL-21）
由活化的CD4+T细胞分泌；
可以刺激CD8+ T细胞的扩增和提高其细胞毒性；
促进T细胞依赖性B细胞增殖和抗体产生；
促进NK细胞的分化和激活；
减少肿瘤微环境中的Treg细胞，增加肿瘤微环境CD8+ T细胞浸润。
同时，重组人IL-21（rh IL-21）已在临床研究中表现出良好的抗肿瘤效果和安全性，然而rh IL-21药效常常受限于其较短的半衰期。
Step 2 -延长半衰期
白蛋白具有极佳的溶解性和稳定性，体内的半衰期约为19天。将药物与血清白蛋白（humanserum albumin，HSA)结合是延长其半衰期的一种有效手段。
白蛋白具有在实体肿瘤中富集的内在特征，对抗癌治疗具有特殊优势。
Step 3 -融合纳米抗体
纳米抗体是一类缺乏轻链，仅包含一个重链的可变抗原结合区（VHH）的抗体，具有体积小、溶解度高、组织渗透性强等优势，在体内可特异性有效靶向肿瘤细胞。
长半衰期IL-21的诞生
——IL-21-αHSA（JS014）
研究者将抗-HSA的纳米抗体基因与重组人IL-21 C端融合后获得 IL-21-αHSA蛋白（JS014），其稳定性提高，半衰期延长，且药代动力学表现优异。
实验发现，IL-21-αHSA表现出了高热稳定性，其变性温度（Tm）为76.2℃，而rh IL-21仅为51.5℃。在37℃的人血清中孵育4周，IL-21-αHSA的生物活性几乎没有下降，而rhIL-21的生物活性下降了约80%。此外，将IL-21-αHSA制备为液体注射制剂后，在5 ± 3 °C的条件下保存6个月，未发现药物存在明显降解，证明了IL-21-αHSA的长期稳定性。
进一步比较rh IL-21和IL-21-αHSA的药代动力学参数，通过向BALB/c小鼠腹腔内单次注射两种药物后发现，
IL-21-αHSA在血清中的半衰期（t1/2= 15.48h） 相较于 rh IL-21（t1/2= 2.61 h）显著延长。
IL-21-αHSA的最大血药浓度（Cmax）与AUC分别比rh IL-21高60倍与300倍，表现出良好的药代动力学特性。在食蟹猴中IL-21-αHSA也得到类似结果，其Cmax和AUC分别比rhIL-21高近6倍和50倍。
IL-21-αHSA (JS014) 在小鼠模型中
表现出良好的抗肿瘤效果
在MC38结肠癌与EMT-6乳腺癌小鼠模型中，rh IL-21注射后表现出轻微的肿瘤生长抑制，而注射IL-21-αHSA的小鼠模型，其肿瘤生长明显被抑制（Fig 1，2）。IL-21-αHSA注射第14天后小鼠肿瘤体积明显缩小，表明与rh IL-21相比，IL-21-αHSA体内抗肿瘤作用显著增强。
Fig 1. MC38结肠癌小鼠模型中的肿瘤生长曲线（* P < 0.05，**** P < 0.0001）
Fig 2. EMT-6乳腺癌小鼠模型中的肿瘤生长曲线（* P < 0.05）
IL-21-αHSA可增强
PD-1抑制剂抗肿瘤疗效
研究评估了IL-21-αHSA和抗鼠PD-1（mPD-1）抗体单药以及联合使用在MC38结肠癌小鼠模型中的抗肿瘤效果。如图（Fig 3）所示，联合组显著优于单药组，且值得注意的是，在联合治疗组中的8只小鼠中，7只小鼠获得完全缓解（CR)，显著高于单药组。