E君说
销量狂飙、股价高涨，并不代表司美格鲁肽对人体就没有风险。这款从治疗糖尿病药物衍生出的“减肥神药”，究竟什么来头？
作者：王乙雯 瞭望智库
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前几日，一个热搜让人揪心。
据报道，浙江省人民医院内分泌科副主任医师黄青华讲到，一位20多岁的女孩买了司美格鲁肽后，为了追求减肥效果，直接注射1mg，出现剧烈的恶心、呕吐，一度呕吐到脱水，被紧急送到医院急诊室抢救。黄医生还说，在日常门诊中会经常遇到一些想减肥的患者，要求开司美格鲁肽。
在社交平台上，司美格鲁肽被冠以“减肥神药”之名，从上市以来便销量狂飙，还曾一度断货。“4个月减掉60斤”“人均一个月瘦20斤”……不少网友分享着自己的使用体验。
司美格鲁肽的火热带动了其生产企业丹麦制药公司诺和诺德的股票市值一涨再涨，超过了法国奢侈品集团LVMH，成为欧洲市值最高的上市公司。今年3月7日，诺和诺德的市值已经超越了特斯拉，高达6065.61亿美元。而根据世界银行统计，2022年丹麦的GDP为3954亿美元。
然而，销量狂飙、股价高涨，并不代表司美格鲁肽对人体就没有风险。这款从治疗糖尿病药物衍生出的“减肥神药”，究竟什么来头？
01
世界，苦减肥久矣
长胖，正困扰着越来越多被高热量食物所俘虏的人。
以身体质量指数（BMI）为标准，对成年人来说，BMI超过25被视为超重，超过30则被视为肥胖。据世界卫生组织援引的一项研究显示，2022年全球肥胖人口已超过10亿。
【注：身体质量指数（Body Mass Index，BMI），是国际上常用的衡量人体胖瘦程度以及是否健康的一个标准，其计算方式是体重（千克）除以身高（米）的平方。】
肥胖不仅会影响到个人的活动能力、生活质量，还会带来健康风险。比如，肥胖会导致患2型糖尿病和心脏病风险增加，影响骨骼和生殖健康，还会增加患某些癌症的风险。
学生在暑期训练营进行减重趣味训练。新华社记者 李文 摄
与医学的标准不同，在社会文化影响下，“胖”不仅标准多样，还与“美”“自律”等标签紧密挂钩。“体重都无法控制，又何以控制人生”的类似表述在社交网络上广泛传播，“这月不减肥，下月徒伤悲”“不掉十斤，不换头像”的朋友圈文案，都透露着人们心中对“更瘦的自己”的渴望，而更多时候，它意味着一个“更好的自己”，以及更多的认可。
但对于想要“不需太费力、脂肪就离去”的大多数人来说，减肥实践往往呈现出“从入门到放弃”的过程，一旦遇到肌肉酸痛、工作/学习压力，还有美食诱惑等情况，减肥就会随时终止。
而现在，一款“神药”在全球范围内迅速走红，人们从社交平台上看到，用过它的人体重在短时间内都有明显的下降。其中，特斯拉创始人马斯克的变化可以说“判若两马”，一个月瘦了9千克，总共减了30磅（约13.6千克）。网友好奇他是如何做到的，他便发文解释到，“轻断食＋Ozempic/Wegovy”，后面的两个药物都属于同一种人工合成激素——司美格鲁肽（Semaglutide），其中Ozempic（中文名“诺和泰”）用于2型糖尿病的治疗，而Wegovy则专门用于治疗肥胖症。
随后，司美格鲁肽不仅在减肥人群中耳熟能详，甚至成为社交场上的一个热门话题。想打的人都表示难以买到药，一度断货，很多没办法拿到Wegovy的人纷纷转向“诺和泰”，甚至造成糖尿病人用药的短缺。
巨大的减肥市场需求远超其生产企业诺和诺德的预期。这家丹麦生物医药企业的销售收入和股票市值一涨再涨，超过了法国奢侈品集团LVMH，成为欧洲市值最高的上市公司。今年3月7日，诺和诺德的市值已经超越了特斯拉，高达6065.61亿美元。而根据世界银行统计，2022年丹麦的GDP为3954亿美元。
诺和诺德擅长糖尿病领域的药物研发，而司美格鲁肽在开始就是一款治疗糖尿病的药物，研发过程中，医生注意到这款药物有着神奇的“副作用”——减重。这不禁令人好奇，司美格鲁肽到底有何魔力？
这要从GLP-1类药物说起。
02
漫长的研发之路
司美格鲁肽是诺和诺德研发的一款模仿人体的胰高血糖素样肽-1（GLP-1）受体激动剂。而GLP-1就是人体肠道内L细胞产生的肽类激素，它通常在我们进食或用餐后进入血液，促进胰岛素的分泌，抑制胰高糖素分泌，并且通知我们的大脑，要降低食欲了。
2021年11月6日，第四届进博会上诺和诺德展台展示的司美格鲁肽注射液。图｜IC photo
不过，人体分泌的GLP-1很短时间内就会被降解，而人工增加GLP-1，并延长它的作用时间，就可以进一步促进胰岛素的释放，起到控制血糖、治疗糖尿病的作用。
GLP-1还会对胃和神经中枢系统产生作用，不仅抑制胃动力、延迟胃排空，还会通过中枢神经系统降低食欲，从而令人吃得更少，便有了减重的效果，且普遍非常明显。
2021年《新英格兰医学杂志》的一项试验结果显示，1961人每周注射2.4毫克的司美格鲁肽，68周后，他们的平均体重减轻了15.3千克，其中有一半人减重15%以上。
还有研究显示，这类药物在降低肝脏脂肪水平方面效果明显。更有肥胖和糖尿病患者称，在使用GLP-1类药物期间对葡萄酒和香烟的渴望减少。受此启发，研究人员正在对GLP-1类药物用于药物成瘾的效果进行试验，还有临床试验在测试GLP-1类药物在治疗阿尔茨海默病和帕金森病上的效果。
以上出色的效果和巨大的潜力，让GLP-1类药物的发展备受瞩目。权威期刊《科学》杂志评选出的“2023年度十大科学突破”中，将GLP-1减肥药排在首位。同时，据国际投资银行高盛的分析，到2030年，减肥药市场的年销售额可能会增长到1000亿美元左右。
而这一切，并不是一蹴而就的。回顾GLP-1的发展，却是漫长而曲折的。从发现GLP-1到治疗糖尿病和肥胖的过程，经历了40多个年头。
1980年代，美国麻省理工学院的内分泌学家乔尔·哈本纳（Joel Habener）与化学家斯韦特兰娜·莫伊索夫（Svetlana Mojsov）等几位科学家一起，利用重组DNA技术编码胰高血糖素等多肽激素的基因，他们从琵琶鱼中分离并鉴定出了胰高血糖素原前体。此后，科学家们陆续鉴定出仓鼠、牛和人类等哺乳动物胰高血糖素原序列。与琵琶鱼不同，哺乳动物的胰高血糖素原前体同时含有胰高血糖素和两种胰高血糖素相关肽，研究者将其命名为GLP-1和GLP-2。
在不同物种中，GLP-1的序列高度保守，意味着其可能具有相当重要的生物学作用。随后的研究发现，GLP-1可以刺激胰岛素分泌，抑制胰高血糖素分泌，降低血糖。
1992年，在美国纽约退伍军人事务医院工作的多肽鉴定专家约翰·艾格（John Eng）从吉拉毒蜥的毒液中分离出一种氨基酸序列与GLP-1相似的多肽，将其命名为exendin-4。通过实验，艾格发现它在糖尿病小鼠身上降低血糖的效果可持续数小时。四年后，美国艾米林生物制药公司与礼来制药共同开发了人工合成版的exendin-4，成为首款基于GLP-1的药物——艾塞那肽。
直到2005年4月，艾塞那肽才在美国获批上市，成为全球首款在市场上销售的GLP-1类药物。艾塞那肽要每天注射两次，来帮助患者治疗2型糖尿病。除了降低血糖外，艾塞那肽还显示出了能让使用者体重减轻的作用，因此在当时也被作为一种处于灰色地带的减肥药使用。
艾塞那肽的成功激发了其他制药公司的开发热情，丹麦制药公司诺和诺德逐渐走到了这场竞争的前列，将GLP-1药物在体内的半衰期延长至13～15小时，并推出了每天只需注射一次的利拉鲁肽（liraglutide）。
2010年1月，美国食品和药品管理局（FDA）批准利拉鲁肽在美国上市，商品名为Victoza，用于治疗成人2型糖尿病；2014年12月，FDA又批准了用于减重的利拉鲁肽（Saxenda）。
在利拉鲁肽的基础上，诺和诺德又开发出了更为长效的司美格鲁肽（Semaglutide），其半衰期可长达165小时，即只需每周注射一次。2017年12月，FDA批准司美格鲁肽上市用于治疗2型糖尿病，商品名为Ozempic；2019年9月，FDA批准了口服版司美格鲁肽Rybelsus上市，是全球首个获批的口服GLP-1药物；2021年6月，用于减重的司美格鲁肽产品Wegovy也获得了FDA的上市批准，正式进入市场。
于是，就有了马斯克的推特和全球减肥者的追捧。
值得注意的是，在中国，目前仅有用于治疗2型糖尿病的司美格鲁肽注射剂Ozempic（诺和泰）和口服片Rybelsus（诺和忻）获批，分别于2021年4月和2024年1月在中国上市。减肥版司美格鲁肽Wegovy目前仍处于审批状态，有望在今年上市。
03
“神药”，没那么神
其实，从上市以来，伴随司美格鲁肽一路“狂飙”的，还有一直未停的争议。
一方面是，司美格鲁肽有着不容忽视的不良反应。最常见的副作用包括恶心、腹泻、呕吐、胃肠炎等。2023年9月，FDA官网更新了药品说明书，其中认为司美格鲁肽有增加肠梗阻的风险。此后，一项发表于《美国医学会杂志》上的研究显示，使用司美格鲁肽等GLP-1类药物后，出现胃麻痹的相关风险增加近4倍，同时增加的风险还有胰腺炎，以及胆囊问题、低血糖、心率加快等不良反应。
去年6月，欧洲药品管理局（EMA）曾对GLP-1靶点药物（包括司美格鲁肽）提出了甲状腺癌安全信号，该信号的提出表示在实验中监测到GLP-1药物具有潜在的致癌风险。一位医院临床专家在接受记者采访时认为，“临床前啮齿动物（大鼠或小鼠）试验中，司美格鲁肽组甲状腺髓样癌的概率高于安慰剂组，但去年EMA评估认为，目前并没有足够的证据证实该类药物与甲状腺癌的明确因果关系，未来还需要更多的样本以及不同种族的观察结果。”
另外值得注意的是，一旦停药，饥饿感又会增强，体重极易反弹。临床数据显示，接受司美格鲁肽治疗的患者停药一年后，减轻的体重恢复超过50%，甚至还有超过之前体重的风险。
另一方面，很多医药专家非常担心药物滥用的问题。司美格鲁肽，并不是想用就能随便用的。根据用药要求，司美格鲁肽用于减重的人群仅限于体重指数（BMI）≥27且至少合并一项与体重相关疾病（如高血压、2型糖尿病或高胆固醇）的人群，或BMI≥30的人群（无需合并体重相关疾病）。正常人的BMI水平在20到24左右，而由于受到社交网络和名人效应的影响跟风使用的，并且没有肥胖问题，不在适应证范围内的人群，官方是非常不建议的，在医院也不会开到药。
热闹之下，乱象丛生。据媒体报道，美国、澳大利亚和国内市场都出现了司美格鲁肽的假冒药品。还有一些减肥心切的人，通过微商等渠道自行购买药物后注射出现了问题。未经医生评估自行使用司美格鲁肽减肥，面临的后果可能是个人难以把控和承受的。
黄青华表示，“司美格鲁肽作为处方药，在使用前，我们是要对患者进行相关检查：包括血糖、血脂、血尿酸、血压、糖化血红蛋白、肝肾功能、胰岛功能、胰腺炎检测、降钙素、肥胖相关激素、心电图以及甲状腺和肝脏B超等，以免出现不良后果。”
04
药企突飞猛进
减肥热潮下，巨大的市场吸引着制药巨头们纷纷下场，竞争相当激烈。
在GLP-1领域，礼来一直是诺和诺德的有力竞争对手。礼来的替尔泊肽（Tirzepatide）是一款GLP-1R/GIPR双靶点激动剂，与司美格鲁肽这类GLP-1单靶点药物不同，GIP(葡萄糖依赖性促胰岛素多肽)除了可以在高血糖状态下抑制胰高血糖素分泌，还会在低血糖状态下增加胰高血糖素释放。2022年5月，FDA批准替尔泊肽糖尿病适应症上市。一年多后，减肥药版替尔泊肽（商品名：Zepbound）也获得了FDA批准上市。
众多国内企业也已经瞄准了GLP-1药物的市场潜力，尤其在减重领域进行了深度布局。比如信达生物、恒瑞、华东医药等国内药企，在礼来之后也相继开发了GLP-1药物。
此外，新的靶点药物还在不断涌现。比如佛罗里达大学研究人员测试的一种新药物SLU-PP-332，通过欺骗身体，让其以为自己在锻炼，就可以实现减重、增加耐力和提高新陈代谢的效果，且食欲并不会受到影响。
自身方面，诺和诺德也面临着药物专利到期的问题。今年8月，司美格鲁肽将有两个涉及分析方法或制备/工艺的专利到期，2026年3月，其核心化合物专利“酰化的GLP-1化合物”也将到期。
药物猛进，减肥者更应该保持理性，合理用药、科学减肥。因为我们减肥减重的目的是健康。药物辅助作用，也是要在健康饮食、配合锻炼的基础上才能更好地发挥。而长期保持良好的生活方式，才是真正健康减肥的基础。
参考资料：
1.科普｜关于肥胖，世卫组织这么说|新华社.2024.03.04
2.火爆的“暴瘦神药”人人能用吗|文汇报.2024.03.12
3.是是非非“减肥神药”，登《科学》2023年度十大科学突破|澎湃新闻.2024.01.03
4.调查 | 用司美格鲁肽减肥的日子|北京商报.2024.03.17
5.使用“减肥神药”，女孩被紧急送医！怎么减重？杭州女医生也踩过坑！|钱江晚报.2024.03.15
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