I-RNA第四届核酸药物产业深度聚焦峰会在苏州落幕。围绕聚焦核酸药物开发的前沿技术与关键挑战，来自行业内的各方专家、学者进行了多场深度交流探讨。在mRNA疫苗方向，军事医学科学院原研究员，博士生导师 陈忠斌、仁景生物VP 张卫国、康希诺生物股份公司，副总裁 莘春林、澄实生物VP 费才溢、嘉译生物CEO 陆航五位专家围绕[mRNA发展应用中的挑战和应对]和[mRNA疗法的下一个爆品]两个主题进行了深入交流分享。以下为精彩纪要：
圆桌论坛：mRNA疗法的下一个爆品可能是什么？
A1：如果单从市场销售额的角度，前几年应该是K药，去年应该是减肥药（GLP-1）。mRNA有可能一个是肿瘤药，但要分适应症，单个具体到哪个适应症，可能会比较分散一些。
另外重大的传染性的疾病爆发之后，会导致新的一波疾病。像非洲猪瘟疫苗，如果能够卖得出来或者做得出来，差不多是百亿单品，因为全中国每年7亿头猪，每天猪算十几块钱（疫苗）。
A2：从研发的角度，mRNA这个东西跳出来太快了，原来是被压的，一个递送的安全问题被压的从来没有机会，如果不是疫情还得需要5~10年（才能出来）。但这次疫情把它搞出来了，有点太快了。疫情之后，很多研发机构，投入在mRNA技术应用上，导致门槛变低了，把它作为一个工具的话，做研究好像没什么门槛，谁都能做。
传统技术有一定的限制，验证时间长，这时mRNA的特点就出来了，它可以很快的去验证，这就是mRNA可以发挥很厉害的地方。今后几年之内，就算是没有真正的大型产品上市，但是研发这块，在mRNA上一定会有很大的突破，包括现在卡脖子的递送系统，递送现在百花齐放，原来各种被专利困扰东西，在几年之内这方面应该会有很大突破。
A3：近期之内比较有希望的还是在疫苗领域。新冠疫苗下来以后，这几个已经商业化的递送系统，已经在10亿人次以上规模被使用过了，被证明是安全的，这特别关键。以这个为基础，大的预防性疫苗方向，潜在性比较大的，个人感觉是流感疫苗。流感疫苗有它的特殊性，每年全球流感引起的治愈人数和死亡人数都非常高，需求也非常强烈，尤其是在西方。mRNA疫苗研发有一个特点，就是它的平台属性很强，今年可以针对正在流行株可以设计产品，反应是非常快的，其他的疫苗研发形式反应速度就比较慢。
另外一个大的方向也还是疫苗-治疗性疫苗，很显然个性化疫苗中长期都是非常看好的，因为它跨瘤种，依赖于像医院，算法的个性化的都是未来治疗的趋势，而且门槛非常高。
A4：到目前为止，mRNA疫苗在新冠里已经获批，国外有两款，国内也有两三款，所以至少从这个技术研发，包括工艺，到监管方面，路是走通的。
下一款最有可能的，根据现在临床的进展情况，Moderna的RSV今年有可能获批，大概率要通过。RSV疫苗已经有两款获批上市了，mRNA疫苗（RSV）的临床数据应该不是很好，也不是很差。mRNA技术和传统的疫苗，它是一个替代补充还是颠覆性的问题，但是它的效果应该是可以的。
另外是流感的疫苗。
还有肿瘤的治疗疫苗，一个是胰腺癌，另外一个是黑色素瘤，都在三期，有可能很快获批。
但产品获批是一回事，市场情况又是另外一回事。
A5：mRNA技术是一个非常颠覆性的技术...但对一个疾病或者对某一项技术来说要替代其他东西，不太可能。有时候各种产品、各种技术应该相互补充，或者在某一个产品上这个技术为主，另外一个补充；在另外一个产品上，其他技术为主，这个技术是补充，这完全有可能的，所以根据每个技术平台的特点。
如果世界上能够开发一款通用性的流感，用这个技术而且疗效还是不错的话，这个应用场景是非常大的。这里面有几个技术的问题，第一个通用型的流感疫苗到现在为止还没有，有传言说在做二期临床试验。第二个是它的安全性，mRNA技术毕竟到现在为止，也就三年多一点时间不到，安全性的问题到还在积累数据。
Q：除了疫苗，mRNA发展应用中的挑战和应对策略？
A1：个性化的肿瘤治疗疫苗可能是终极解决方案组成的一部分，可能要搭配其他的药物；但对于肿瘤新生抗原从上游开始，从检测到数据的分析，到免疫原性的预测，再到小批量的制备和生产，整套流程，每一步都具有非常大挑战。从公司先前做的一些经验来看，免疫原性预测现在的确还是一个比较大的问题，哪怕现在的预测可以做到比较准的预测率，从抗原抑制到激发T细胞下的免疫力，中间还要再过一段时间，有的人可能认为就算被抗原提纯了，表面概率也就是10%，也就意味着哪怕是抗原提纯预测可能有100%，到真正靶点的有效性可能也非常低，所以真正的挑战是如何去进行免疫原性的预测。
免疫原性的预测比抗原提纯要再难上一个维度的原因，是它还要考虑到TCR的患者体内关系，所以这是一个三元预测的问题。
另外一个问题就是现在公开的或者我们能用的一些数据，对于免疫原性预测或者免疫性的支持比较少，AI模型的建立也是非常大的一个困难。
A2：首先，我们不能把mRAN太神话。跟传统技术相比，mRNA激活了很多过去我们没有意识到、没有发现的东西。mRNA疫苗，从新冠看是短期效应，绝对不错，但最近看到了有一篇昆士兰大学的研究，更多人群的安全性和长期性还是有隐患的。
mRNA在大规模群体中其他方面的预防应用，不是像新冠一样那么容易，可能会有一个低谷期，要等一等、看一看。
mRNA本身技术突破点真的就在肿瘤上，好多人都在提Neoantigen，这个技术其实早有共识，但mRNA本身是技术平台，并不能直接解决neoantigen问题。Neoantigen找不对，用mRNA也不行。
A3：如果没有技术问题，那么mRNA能够解决哪一些疾病，可能它有自己的特点。
关键机体方面的研究是永远存在，目前这个阶段针对开发这个领域最主要的问题是递送。在mRNA疫苗领域，预防性疫苗和治疗性疫苗，所需要的免疫方面的佐剂功能是不一样的。体液免疫和细胞免疫相应的佐剂要求是不同的，针对不同疾病的要求也应是不同的，所以它肯定要针对这个管线特意的需求，这是一个方向。
疫苗是最简单的，除了疫苗方向，对其他产品要求就不同了。针对不同的疾病，可能是有一定的平台属性，但是可能个性化是针对个别不同的要求是非常具体的、特殊的，研发过程是一个比较艰难的过程。
A4：今年应该是新冠放开之后的第二年，当时我从新冠开始之后参与新冠药物研发。在新冠期间，公司不做点新冠的mRNA疫苗，好像就没做药物一样，成了潮流。现在回想起来，好多公司在一些关键的底层技术方面应该是积累不够的。
mRNA疫苗或者药物，它在这个药物/疫苗里面处于一个什么地位，mRNA疫苗能不能取代常规的疫苗；肿瘤的mRNA疫苗，这是后新冠时代非常火的一个领域，大家都在部署这个方向。
我也认为肿瘤疫苗也只是一个小分支，它的最终目标很简单，就是通过mRNA技术来激活肿瘤的这些免疫，PD-1包括CAR-T技术都是在激活抗肿瘤免疫。所以一个观点就是：mRNA疫苗或者mRNA药物，它能不能颠覆传统技术，还只是（传统的）补充发展？
mRAN技术做成药物或疫苗要依靠一些技术理论的突破，抗原设计一般是蛋白层次的，拿到可靠的抗原，用mRNA平台是很好做的。新冠的mRNA疫苗，它的抗原也是在新冠出现之前突破的，没有这些技术平台的突破，就是出现了一个新的病毒，有这个技术也做不出来。这就是为什么HIV的mRNA疫苗（至今）做不出来，因为它的抗原结构非常复杂。mRNA技术或者做成疫苗或者产品还是要依靠技术理论突破，如帽子结构，包括修饰，这些都是有专利的，mRNA每一个地方基本上都有专利的覆盖，国内企业在这两年好像有突破，这是非常欣慰的事情。
A5：我原来是临床研究出身，这个问题可以从两个层面，第一个从决定的层面，第二个从技术本身的层面来讲。
从疾病的角度来说，如肿瘤，大家知道手术、化疗、放疗这是最经典、最有效的方法，后来又加了免疫治疗。放疗、化疗其实效果非常好，但化疗副作用很大，现在的ADC其实就是一个靶向的化疗—把药通过抗体带到靶点。如果肿瘤mRNA疫苗一直因为副作用或者因为剂量上不去，如果能靶向递送，那就事半功倍。靶向递送有各种途径，比方电荷，抗体或者修饰，理论上讲抗体肯定是最有效，需要大量的验证。
从这个技术本身来说，mRNA技术，做疫苗的时候，它只要小剂量，是因为它需要刺激免疫反应，一个是体液免疫或者加上细胞免疫，小剂量就够了，而且靶向递送也不是特别需要。但是你应用到另外的产品，比方说肿瘤，有的肿瘤需要大剂量的冲击疗法，这时候再去用mRNA技术就比较困难了。那是不是有一种肿瘤或者有一种疾病需要小剂量刺激就够了，这个时候应用的场景可能更合适。根据疾病具体分析，精准医疗。
(资本市场看起来很冷的时候，产业界其实没有停顿，反而在一步一步默默前行。图为本届论坛现场，场场爆满，座无虚席。)
（发现价值，提示风险，全球股市估值图每周更新，欢迎指正。）
对比5月9日，全球股市市盈率估值：
标普500指数上涨了0.6；
纳斯达克指数上涨了0.9；
英国富时100上涨了0.9；
法国CAC40上涨了0.1；
恒生中国企业指数上涨了0.3；
恒生指数上涨了0.3；
上证指数下跌了0.1；
沪深300指数下跌了0.1；
创业板指数下跌了0.8；
日经225指数下跌了0.7；
印度SENSEX下跌了0.5。
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