北京、上海、波士顿，2024年7月26日——加科思药业（1167.HK）宣布其自主研发的p53 Y220C激活剂JAB-30355完成针对实体瘤患者I/IIa期临床研究首例患者给药。
p53是人类癌症中最常发生突变的基因，约50%的癌症患者都存在p53基因突变。JAB-30355是一种用于治疗携带p53 Y220C突变的实体瘤患者的口服生物活性小分子激活剂。
加科思在2024年美国癌症研究协会（AACR）年会上公布的临床前数据显示，JAB-30355是一种有效的选择性p53 Y220C激活剂。JAB-30355在多个CDX和PDX模型中表现出剂量依赖性抗肿瘤活性，并具有良好的耐受性。JAB-30355在与其他抗肿瘤药物联合使用时被观察到协同效应，表明其具有广泛的联合治疗潜力。
目前p53 Y220C激活剂在全球只有一个同类项目处于临床II期，JAB-30355正在中美两国同步开展临床试验。
关于加科思
加科思药业(1167.HK)致力于为患者提供突破性治疗方案。公司在研项目围绕KRAS、肿瘤免疫、肿瘤代谢、P53、RB、MYC六大肿瘤信号通路布局，核心项目以全球前三为目标。公司的愿景是与合作伙伴携手共进，成为全球认可的药物研发领导者。加科思的实验室坐落于中国北京、上海和美国波士顿，拥有诱导变构药物发现平台和iADC药物研发平台。
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全球前三爆款制造机：加科思p53激活剂在美获批临床，成为全球第二同靶点项目 2024-03-04 17:55
发布于：山西省
3月1日，加科思药业宣布其自主研发的p53 Y220C激活剂JAB-30355在美国获批新药临床试验申请（IND），将在美国开展I/IIa期晚期实体瘤临床试验，以评估JAB-30300的安全性及有效性。加科思同时计划在中国提交新药临床申请，获批后将在中美两国同步开展临床试验。目前p53 Y220C激活剂在全球只有一个同类项目即将开展注册性单臂II期临床，这标志着加科思成为全球第二家在p53 Y220C靶点获批临床的公司。
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p53：首个进入临床的激活剂
p53是一个抑癌基因，被誉为“ 基因组守护者 ”。在应激或者逆境状态下（例如DNA损伤），p53会被激活。p53的激活会促进DNA修复，或促进DNA不能正确修复的细胞发生凋亡，从而阻止癌症的发生和发展。TP53基因突变有多个亚型，存在于约50%的肿瘤病人中。TP53基因突变是癌症发生和进展的重要原因已被发现50年，然而p53至今尚未成药。其中一个重要原因是它不同于原癌基因，是一个抑癌基因，现在所有的肿瘤药都针对原癌基因，抑癌基因和原癌基因天然互补。这一作用机制决定了p53可以和其他疗法产生互补的作用。肿瘤细胞自身有修复功能，如果在化疗或放疗过程中，受伤的肿瘤细胞会通过自身修复功能让细胞活下去。而p53的特殊能力是，对受损的肿瘤细胞进行凋亡，起到清除肿瘤细胞的作用。因此p53能够和化疗、放疗等治疗手段联用。这个项目很有希望成为下一个如K药一般的泛瘤种抗癌药，可以精准治疗带有这一突变的患者。
开发p53激活剂需要恢复它的功能才能杀伤肿瘤。目前所有的肿瘤药都是通过破坏靶点功能从而治疗癌症，通过恢复靶点功能产生治疗作用的案例少之又少。修好一样东西比破坏一样东西困难很多，所以如何恢复p53的功能，成为了癌症治疗中“皇冠上的明珠”。
p53是与RAS、MYC齐名的三大不可成药靶点之一，因为p53蛋白的表面光滑，没有合适的口袋能够与化合物结合，这使得p53很难成药。因此，许多药企选择通过抑制p53与其他蛋白的结合来恢复p53的功能。MDM2是p53的关键负调节因子，能够让P53蛋白维持在低水平。留下来的p53可以继续行使监督功能，杀死那些具有癌变倾向的细胞。因此日后MDM2抑制剂有望与p53联用，起到增强药效的作用。
而此次加科思不同于MDM2的思路，直接选择将p53致癌突变恢复成野生型构象和功能，激活p53的抑癌功能。
研发p53激活剂的排头兵是美国公司PMV，该公司的PC14586是此前唯一进入临床的同靶点项目，II期单臂临床将于2024年在美国启动，并获得FDA的“快速通道资格认定”，日后也将开展p53和PD-1的联用。PC14586是一款first-in-class小分子p53激活剂，旨在选择性地结合P53 Y220C突变蛋白中存在的缝隙，并恢复p53野生型（正常）构象和转录活性，从而产生有效的临床前抗肿瘤活性。从PMV于2023 AACR-NCIEORTC International Conference公布的数据，PC14586单药在RP2D剂量（2000 mg QD）下，在16例既往接受过治疗的实体瘤患者中，总体客观响应率（ORR）为38%（6/16）。这6例患者中，包括卵巢癌，肺癌，乳腺癌，子宫内膜癌。这也说明，p53激活剂在未来很有可能成为一个泛瘤种抗癌药。
目前全球每年新发癌症病例超过1900万，随着人口老龄化加剧，世卫组织预计2050年全球将有3500万癌症病例，由于全球一半的癌症患者都带有p53突变，因此每年能够使用P53激活剂的潜在患者将达到1750万人，市场潜力巨大。带有p53 Y200C突变的患者占所有实体瘤患者的1%，预计每年全球新发携带p53 Y220C的癌症患者10万人以上。加科思将以此为起点开发p53突变的更多亚型，延续其以KRAS G12C抑制剂为出发点布局KRASmulti等更多KRAS靶点产品的策略，使p53激活剂成为又一超大品种。
Rezatapopt（PC14586），PMV公司的p53 Y220C激活剂，具有恢复p53野生型构象和转录活性的作用，目前处于临床II期试验阶段。以下是相关信息的介绍：
- **药物名称**：Rezatapopt（PC14586）
- **作用机制**：旨在与p53 Y220C突变体结合，恢复正常p53蛋白结构和肿瘤抑制功能。
- **研发阶段**：目前处于1/2期临床试验阶段。
### Rezatapopt的临床数据
- **客观缓解率**：在治疗具有TP53 Y220C突变的患者中，客观缓解率达到了38%。在卵巢癌亚组中，客观缓解率达到了47%。
- **中位缓解持续时间**：长达7个月，显示出其效果的持久性。
### Rezatapopt的安全性和耐受性
- **常见不良反应**：恶心、胃肠道毒性。通过科学管理饮食，可改善患者状况。
- **因治疗副作用导致的停药率**：只有3%。
### Rezatapopt的研发背景
- **p53基因的重要性**：p53是一种关键的肿瘤抑制因子，其突变是癌症发生和进展的重要原因之一。
- **Rezatapopt的研发目标**：恢复p53 Y220C的DNA结合活性，通过提高p53 Y220C的转录活性来恢复其抗肿瘤作用。
Rezatapopt（PC14586）作为一款潜在“first-in-class”的p53重激活剂，展现了对抗肿瘤治疗的全新视角。其积极的初步临床结果和创新的研发方法，为癌症治疗领域带来了新的希望。
全球唯二。另一个P53 Y220C激活剂处于临床II期的是PMV公司的Rezatapopt（PC14586)，FIC