$天坛生物(SH600161)$ 血制品
新冠康复者血浆抗体可持续12个月意味着什么？专访天坛生物研发中心总经理余鼎

红星新闻
7月6日，Nature子刊Nature Communications（《自然·通讯》）在线发表了来自中国科学家的新研究成果《Twelve-month specific IgG response to SARS-CoV-2 receptor-binding domain among COVID-19 convalescent plasma donors in Wuhan》——揭示了感染新冠病毒后康复患者体内长达12个月的新冠抗体水平消涨变化。该论文通讯作者为中国生物董事长杨晓明、上海交通大学医学院附属瑞金医院临床病毒研究室张欣欣教授。第一作者为武汉血液制品公司总经理李策生、天坛生物研发中心总经理兼成都蓉生总经理余鼎。
7月8日，论文共同通讯作者张欣欣教授接受红星新闻记者采访时曾介绍说，该研究的意义在于可帮助推断新冠病毒疫苗注射后保护力的持续时间。张欣欣还介绍说，此前研究团队曾使用康复者血浆对重症COVID-19患者的救治进行过研究，结果发表在《美国国家科学院院刊（PNAS）》上。这次是承接之前研究进行的新研究，通过检测RBD区域（注：新冠病毒外壳表面刺突蛋白上的一个区域，新冠病毒可借助RBD区域侵入人体细胞，引发感染）IgG抗体的反应性来观察和跟踪康复者血浆中抗体的持续时间。
近日，论文共同第一作者，天坛生物研发中心总经理兼成都蓉生总经理余鼎接受了红星新闻记者深度专访，介绍了该项研究背后的更多细节。

检测人员在进行新冠样本检测
前期研究：
康复者血浆能显著改善新冠病毒患者症状
2020年4月6日，《美国国家科学院院刊（PNAS）》发表了中国科学家团队的研究成果《Effectiveness of convalescent plasma therapy in severe COVID-19 patients》。这是一份以10例新冠病毒感染重症患者为研究对象的前瞻性研究，旨在探索康复者血浆对新冠病毒感染者的治疗潜力。结果显示，接受康复者血浆疗法的患者临床症状改善和病毒清除速度都有所加快，并且血浆疗法的安全性也得到了支持。
余鼎告诉红星新闻记者，康复者血浆疗法是一种经验疗法，在非典、甲型H1N1流感、埃博拉出血热、中东呼吸综合症等重大传染病暴发时都曾被采用过，也都有效救治了这些疾病的重症患者。疫情早期，康复者血浆治疗很快被提了出来，但是其有效性和安全性尚不明确，需要进行科学研究，而且这个研究速度还必须要快。
于是，中国科学家团队在2020年2月份时发起了这项前瞻性研究。“这个研究是中国生物牵头承担的科技部国家重点研发计划‘公共安全风险防控与应急技术装备’重点专项‘2019-nCoV感染恢复期患者特异血浆和特异免疫球蛋白制备’项目一部分，也是由中国生物率先提出，并且率先展开研究的。”
余鼎介绍说，在完成康复者血浆治疗重症患者的研究之后，研究团队完善了康复者血浆治疗的相关标准，例如血浆采集制备检测的标准化体系，恢复期血浆治疗新冠肺炎临床使用手册和研究方案等。其中很多内容最后也被收录进了国家卫健委发布的新冠肺炎康复者恢复期血浆临床治疗方案中，为恢复期血浆治疗COVID-19患者提供了技术保障。
为什么要进行这项最新研究？
12个月的随访周期又是如何决定的？
最新研究的论文共同通讯作者，上海交通大学医学院附属瑞金医院临床病毒研究室张欣欣教授接受红星新闻记者采访时介绍说，这次是承接上述研究进行的新研究。
新冠血浆待检样本冻存
“康复者血浆要从康复者身上采集。当时我们做了很多动员，包括开展‘千人献浆救千人’的活动，咱们康复者也非常支持，纷纷过来捐献血浆。然而实际的血浆量还是不太够。”余鼎告诉红星新闻，这个新研究让大家想要了解一个重要的信息——康复者血浆究竟在多长的时间段内能用于临床救治。
余鼎认为，对于自然感染者的跟踪随访，有利于加深人们对新冠感染后整个机体免疫反应的认识，也能对后续新冠灭活疫苗的研制乃至治疗药物的研发提供借鉴和指导。
红星新闻记者注意到，研究者在最新研究论文中举例，非典患者体内的SARS病毒特异性抗体平均持续时间为2年，第三年SARS病毒的特异性中和抗体阳性率和滴度显著降低，因此SARS患者可能在感染康复3年后对同一病毒易感。
“SARS病毒都观察了好几年，为什么最新研究的观察周期只有12个月？”余鼎告诉红星新闻记者，其实在确定研究目标的时候，观察周期并没有只限定12个月，而是计划随访观察18个月乃至24个月，甚至更长时间。但是在研究到12个月的时候要进行一次期中分析，即进行阶段性数据分析总结。也就是本次的研究结果。与此同时，从2020年12月30日开始，以中国生物为首家和代表的新冠病毒疫苗在我国陆续获得附条件批准上市，随着我国新冠病毒疫苗接种的普及，有很多康复者开始注射疫苗，这使得研究不能再按照之前的研究计划继续进行。但是团队对于新冠的相关研究依然在进行中。
余鼎表示，研究本身也需要配合国家总体的免疫规划工作，而新研究还有一项重要优势。“咱们中国的疫情控制非常好，这让研究处于一个非常‘干净’的背景中。我们可以观察到康复者在没有再次受到新冠病毒攻击的情况下，体内自然的抗体变化水平。这是非常不容易的。”
研究样本达1700余份
为帮助救治患者，康复者主动捐献
余鼎说，不管是研究还是血浆治疗本身，都有赖于康复者的支持。在疫情之初，中国生物提出康复者血浆疗法以后，经国家卫健委批准，武汉先后设置了四个康复者血浆采集点，并得到了所有捐献者的知情同意，而所有捐献者也都是自愿捐献的。
“大概是中国人投桃报李的精神吧。我们国家曾不惜一切代价救治新冠患者，所以他们出院以后看到我们倡导的捐献新冠康复者恢复期血浆的宣传，都主动跟我们取得联系。”余鼎回忆说，他们曾听到不少非常感人的故事，比如有康复者曾告诉他们，自己经历新冠感染的凶险和痛苦，在康复了以后，也希望能尽到一份自己的力量，让自己的血浆能救治同胞免于病痛。
在血浆采集的方法上，余鼎介绍说，前期以救治为主要目的时，对康复者的血浆采集量会相对大一些（200或400毫升），然后从中取极少一部分（约几毫升）用于观察性研究；而在后期，随着疫情进一步稳定，研究者们便不再大量采集血浆，而是只抽取极少的血浆样本（约几毫升）进行研究。
余鼎指出，研究者会以每个康复者的确诊时间为零点，然后划出不同时间窗口，邀请他们前来捐献。不过，不是每个康复者在12个月中的每个月都能前来配合捐献，这个从869名新冠自然感染恢复期献血者和1782份恢复期血浆样本的数据可以看出来，但是只要能够保证每个月都有献血者前来捐献血浆，就已经能够带来统计学意义了。
12个月后仍检出抗体
是否意味着康复者能避免新冠病毒再次感染？
最新研究指出，超过70%的自然感染新冠康复患者在感染后的12个月内，体内新冠抗体依然保持阳性；根据对1782份血浆样本的分析结果，自然感染新冠康复患者体内抗体滴度水平在第9个月时趋于稳定（抗体滴度比感染之初约降低了64%），但稳定后至少维持至12个月未表现出明显下降。
12个月仍能检出抗体意味着什么？康复者是否至少在12个月内能避免再次感染？对于这个问题，余鼎表示需要从三个方面进行解释。
第一方面，人在感染新冠病毒以后，12个月内人体的抗体水平存在个体差异，而究竟怎样的抗体水平可以抵御新冠病毒再次感染，目前尚未有恒定的标准。每个人感染病毒以后是否发病，跟病毒感染量，病毒的毒力，在体内复制速度和机体免疫力强弱有关，与病毒是否存在变异也有关。
第二方面，人体的免疫系统非常复杂，包含有皮肤屏障、非特异性免疫和特异性免疫等。在产生新冠抗体前，人体已经与外来病原体进行了“战斗”。当新冠病毒突破皮肤和粘膜这第一道防线之后，首先对抗病原体的是人体的非特异性免疫，比如NK细胞（自然杀伤细胞）、树突细胞等。然而非特异性免疫有明显的个体差异，有的人可能在这一步就会把新冠病毒拦下，有的人则会被病毒突破，让身体进入到需要调动特异性免疫的下一阶段。
第三方面，人体针对病原体会产生特异性的免疫应答，比如人们初次接触某种病原体以后，机体就会形成免疫记忆，当这种病原体再入侵的时候机体能迅速识别并杀灭病毒。至少12个月还能在康复者体内检出抗体，说明人一旦激发了对新冠病毒的体液免疫，有较大的可能产生了分泌新冠抗体的记忆B细胞，当病原体再次入侵的时候，机体能迅速激发反应，产生更多抗体来对抗病原体。
余鼎总结说，康复者血浆在至少12个月内仍能检出新冠抗体这个结论，虽然不能够断定康复者一定能够避免再感染，但至少能降低他们再感染的风险。
新冠病毒正在变异
康复者血浆中的抗体还能中和吗？
张欣欣曾指出，最新研究的意义在于可以帮助推断疫苗注射后保护力的持续时间，但是由于疫苗类型不同，可能持续时间会有一些差异。“人体疫苗接种后产生的抗体跟感染后产生的抗体应该是类似的，但不完全一样，而且还与疫苗的不同类型有关。”
对此，余鼎告诉红星新闻记者，相比其他疫苗，我国研制的新冠全病毒灭活疫苗在人体内诱导出现的新冠抗体可能更接近自然感染的情况。
最近，新冠病毒变异现象引起了众多研究者的关注。余鼎透露，目前正在研究康复者血浆中的新冠抗体对于“德尔塔”病毒的抵抗力情况。
余鼎告诉红星新闻记者，就南非发现的变异株（即世卫组织新命名的贝塔变异株或β变异株）这种新冠变种举例来说，康复者血浆中的新冠抗体对其同样有中和作用。“德尔塔病毒目前看起来似乎确实是变异得更厉害些了，不过我们正在抓紧研究。另外，虽然新冠病毒发生了变异，但它应该还没有变异到康复者血浆中的抗体不能中和的地步。”
近期中国各地的几起聚集性疫情显示，有一些感染者已经接种了疫苗，但是仍然出现了突破性感染。对此，余鼎呼吁说，多名专家已经强调接种新冠疫苗不能完全避免感染，主要是减少重症率和病死率，但假如不接种疫苗，人体感染后的症状可能会非常严重，所以大家仍要尽快尽量且足量地接种疫苗，让自己得到更好的保护。
“我们所看到的突破性感染，绝大多数都是无症状和轻症。接种疫苗不仅是保护自己，也是保护身边的人。”
红星新闻记者 严雨程 图据受访者提供