体外培育牛黄（以下简称“体培牛黄”）属于中药行业的“卖铲子”业务，由健民集团（SH.600976）联营企业武汉健民大鹏药业有限公司（重组前简称“大鹏药业”，重组后简称“健民大鹏”）独家生产，并拥有完全知识产权。本报告试图解决的中心问题是：体培牛黄的竞争壁垒体现在什么地方，为什么健民大鹏能够维持其独家生产地位？
一、牛黄简况
（一）牛黄的四种类别
牛黄是中成药重要原料。根据《中华人民共和国药典》（2020版），牛黄分为三类：牛黄（一般称为“天然牛黄”）、人工牛黄、体外培育牛黄。此外，在实践中还存在培植牛黄，但未被纳入最新版药典。
天然牛黄，又名西黄、犀黄、丑宝，是牛科动物牛的干燥胆结石，是牛机体内复杂的理化、生理过程形成的有机结合物，在我国临床应用已有两千年以上历史，是我国传统的名贵中药材，《神农本草经》记载“牛黄乃百草之精华，为世之神物，诸药莫及。”人工牛黄是由牛胆粉、胆酸、猪去氧胆酸、牛磺酸、胆红素、胆固醇、微量元素等混合加工制成的黄色疏松粉末。体培牛黄模拟天然牛黄生成机理，以牛科动物牛的新鲜胆汁作母液，加入去氧胆酸、胆酸、复合胆红素钙等制成。
培植牛黄同样根据天然牛黄形成原理，通过生物仿生技术在活牛体的胆囊内植入特制致黄因子，经过1-3年的自然生长培植时间，在活牛胆囊内形成的与天然牛黄一致的物质，在屠宰时取出，但成本高，产量较低，性状也不稳定，不可控程度高，直到2023年12月17日，在深圳召开的首届中医药生态大会中药材产业高质量发展论坛上才传出培植牛黄科技再攻关取得重大进展并实现阶段性量产的消息，因此目前并不是牛黄的主流类别。
从技术上看，胆酸和胆红素含量是区分不同牛黄等级的两项核心指标。按干燥品计算，天然牛黄含胆酸不得少于4.0%，含胆红素不得少于25.0%；人工牛黄含胆酸不得少于13.0%，含胆红素不得少于0.63%；体培牛黄含胆酸不得少于6.0%，含胆红素不得少于35.0%。
1990年2月20日，原国家卫生部发布《关于下达“培植牛黄”暂行管理办法的通知》（卫药字[90]第9号）提出，为保证临床疗效，特规定“培植牛黄”中胆红素含量为35%以上（含35%）的，可供临床急重病症中成药品种使用；胆红素含量在18～35%的，只能供非急救成药配方用，胆红素含量在18%以下的不可供药用。
天然牛黄、体培牛黄和人工牛黄在功能和主治上存在较大差异：天然牛黄功能为清心，豁痰，开窍，凉肝，息风，解毒。用于热病神昏，中风痰迷，惊痫抽搐，癫痫发狂，咽喉肿痛，口舌生疮，痈肿疔疮；体培牛黄功能和主治与天然牛黄相同，其功能为清心，豁痰，开窍，凉肝，息风，解毒。用于热病神昏，中风痰迷，惊痫抽搐，癫痫发狂，咽喉肿痛，口舌生疮，痈肿疔疮；人工牛黄功能为清热解毒，化痰定惊。用于痰热谵狂，神昏不语，小儿急惊风，咽喉肿痛，口舌生疮，痈肿疔疮。
由于人工牛黄与天然牛黄、体培牛黄在生成机理、成分、功效上存在较大差异，因此人工牛黄入药，通常只制成普通消炎药，而不能用于安宫牛黄丸等急重病用药。
（二）牛黄供需情况
天然牛黄生成概率只有1～2‰，产量很低，因此民间一直有“千金易得，牛黄难求”的说法。一直以来，天然牛黄主要依赖进口。本世纪初，为防止疯牛病输入，国家药监局于2002年发文禁止使用进口牛黄制备中成药，进一步加剧了我国天然牛黄供应紧张局面。经查询相关部门网站，此项规定至今未见取消。
但海关门户网站给出的答复是“药用牛黄”允许进口，推断应是海关和药监局政策存在冲突，可能实际情况是政策允许进口牛黄，但是不允许中成药使用进口牛黄。然而，广誉远官方宣传册上公开表示广誉远使用进口天然牛黄。
2023年11月23日，国务院发布关于《支持北京深化国家服务业扩大开放综合示范区建设工作方案》的批复，原则同意《支持北京深化国家服务业扩大开放综合示范区建设工作方案》。根据《工作方案》，北京市拟加快无疯牛病疫情禁令国家（地区）牛黄等牛源性中药材风险评估和检疫准入，服务中医药健康产业发展需求。如果此项政策得到执行，将使得天然牛黄进口渠道得到规范。
根据中国中药协会数据，我国每年产出的天然牛黄不到1000公斤，而传统名贵中成药中的牛黄需求量在5000—6000公斤。而新思界产业研究中心发布的《2022-2026年中国牛黄行业市场深度调研及发展前景预测报告》，显示目前国内每年天然牛黄产量仅有不到400公斤。严重的供需不平衡使得近年来天然牛黄价格持续上涨，2023年末每公斤价格已达140万元。
根据智研瞻产业研究院《中国人工牛黄行业市场投资战略规划分析报告》，我国人工牛黄的需求总量为50万公斤，但由于人工牛黄生产工艺简单，供需相对平衡，价格也相对平稳。
体培牛黄目前由健民大鹏独家生产，根据中国中医药报2004年2月2日报道，大鹏药业时任董事长石聿新介绍，公司体培牛黄产能为5000公斤，价格为每公斤6万元。根据调研了解到的情况，此价格一直维持到2019年，从2019年开始，体培牛黄价格提至12.5万元，并保持至今。此外，根据长江日报2021年5月30日报道，健民大鹏负责人石聿新介绍，此时体外培育牛黄年产量达到5吨，年销售收入超5亿元，企业纳税突破1个亿。
培植牛黄由尚药局（宁夏）制药有限公司独家生产，根据媒体报道，“培植牛黄的量产可以达到年产800公斤左右”，推断这个产量并不是目前的实际产能，而是一个经过测算的理论值。这一数值相当于国内天然牛黄的年产量，是体培牛黄年产量的16%。根据调研了解到的信息，目前培植牛黄含税出厂价为每公斤40-50万元，定价锚定天然牛黄价格的三分之一。
二、天然牛黄代用品研发历程
（一）三种牛黄代用品研发概况
为解决天然牛黄药源紧缺问题，在上世纪七十年代，原国家药政局组织全国畜牧、药学等专家攻关，并提出了培植牛黄、体外培育牛黄和人工牛黄三种技术路线。
根据媒体报道，人工牛黄于1972年合成成功（另一说为上世纪50年代人工牛黄就已合成成功），并得到规模化应用；体培牛黄于1988年研制成功，目前已得到规模化应用；培植牛黄于1990年攻关成功，并被批准为国家一类新药（批准文号：[90]卫药准字Z-16号），1991年被纳入国家绝密级保密保护，保密期限为长期。但如前所述，由于技术不成熟导致培植成功率不高，一直没有得到广泛应用。2016年，培植牛黄科技再攻关工作全面启动，2019年，培植牛黄科技再攻关工作取得重大进展，2023年实现阶段性量产。
根据尚药局（宁夏）制药有限公司官网，该公司2012年自北京福康安泰医药科技发展有限公司授让其持有的国家一类新药培植牛黄证书，2018年2月26日取得药品生产许可证，2019年2月取得《GMP》证书，2019年3月药品上市销售。
在此基础上，国家药品监督管理部门自1972年陆续批准了上述3个牛黄代用品，即：人工牛黄、培植牛黄和体外培育牛黄。
2004年1月21日，国家药监局发布《关于牛黄及其代用品使用问题的通知》（国食药监注[2004]21号）。通知出台背景为国家药品监督管理部门虽然已陆续批准了3个牛黄代用品，但由于历史原因，在国家药品标准处方中牛黄代用品的使用问题一直没有明确，在一定程度上造成中成药生产和使用过程中牛黄与牛黄代用品混用的情况。该《通知》明确：“对于国家药品标准处方中含牛黄的临床急重病症用药品种和国家药品监督管理部门批准的含牛黄的新药，可以将处方中的牛黄以培植牛黄、体外培育牛黄替代牛黄等量投料使用，但不得以人工牛黄替代。其他含牛黄的品种可以将处方中的牛黄以培植牛黄、体外培育牛黄或人工牛黄替代牛黄等量投料使用。”其中涉及的含牛黄临床急重病症用药品种有42种，目录如下：
2012年12月5日，国家药监局发布《关于加强含牛黄等药材中成药品种监督管理的通知》（国食药监注[2012]355号），再次明确“对于国家药品标准处方中含牛黄的临床急重病症用药品种及其他剂型或规格，可以将处方中的牛黄固定以培植牛黄或体外培育牛黄等量替代投料使用，但不得使用人工牛黄替代。”其中涉及的含牛黄临床急重病症用药品种有38种，目录如下：
与2004年通知相比，2012年通知减少了灵宝护心丹、麝香保心丸、同仁大活络丸、同仁牛黄清心丸等四种药品。
（二）体培牛黄诞生过程
上世纪70年代，在中科院院士、著名外科专家、同济医学院教授裘法祖的指导下，华中科技大学同济医学院蔡红娇教授等人开始进行体外培育牛黄研究。
1988年，第一颗体外培育形成的牛胆红素钙结石试验成功。
1993年，获国家发明专利（专利号ZL89100505.6）。
1997年，获国家一类中药新药证书（[97]卫药证字Z-125号）和试生产批文，成为湖北省自建国以来的第一个中药一类创新药。
2001年10月，大鹏药业在原“体外培育牛黄”专利基础上，通过研发创新申请了新的专利。（此专利在国家知识产权局数据库中未查询到）
2002年，被列入“863”计划课题。
2003年3月，获2002年度国家技术发明二等奖。（一等奖空缺）
2003年9月，国家药典委员会组织王永炎院士、高学敏教授、张伯礼教授、周超凡研究员、姚达木主任药师等国内知名权威专家专程到武汉进行现场考察认证后，一致认为：“体外培育牛黄工艺成熟，质量稳定，安全有效，与天然牛黄可以等同使用。”
2004年1月，国家药监局发布《关于牛黄及其代用品使用问题的通知》（国食药监注[2004]21号），明确体培牛黄可以替代中成药品种、特别是急重症治疗药品中的天然牛黄。
2004年10月，蔡红娇教授等人在《中医药临床杂志》上发表《体外培育牛黄与天然牛黄的2种安宫牛黄丸治疗中风疗效与安全性比较研究》，经采用随机双盲法和随机单盲法进行临床试验，结果表明2种牛黄的安宫牛黄丸治疗中风有相同的显著疗效，体外培育牛黄疗效肯定，用药安全。
三、体培牛黄产业化过程
1997年，体培牛黄获得新药证书及生产批件后，旋即开始产业化进程，首先在武汉生物化学制药有限公司小批量试产。后经过多方接触，在有关方面的积极促成下，同济医学院将该科技成果转让给了武汉大鹏药业有限公司，由蔡红娇教授出任武汉大鹏药业有限公司的首席科学家，进行技术指导。具体过程如下：
1999年，武汉大鹏药业公司以2835万元受让体外培育牛黄技术专利，并投入1.3亿进行产业开发。当大鹏药业买下体培牛黄知识产权后，持有生产许可证的武汉生化制药厂并未停产，出现“一女二嫁”局面。
2004年4月7日，世界首条体培牛黄生产线在武汉大鹏药业公司投产。
2005年，上市公司健民集团投资5850万元对武汉大鹏药业有限公司进行重组，成立了武汉健民大鹏药业有限公司，健民集团占股45%，作为联营公司按照权益法核算。
2005年12月8日，项目发明人、华中科技大学同济医学院教授蔡红娇及健民大鹏药业联合宣称，体外培育牛黄已实现规模化生产。
2007年，健民大鹏自2005年开始累计投资1.6亿元在武汉台商投资区科技产业园建成了7个GMP生产车间，体培牛黄产能达到5000公斤。
2008年，健民大鹏增资，健民集团未参与，持股比例降至39%，武汉现代中药产业化开发有限公司新进入，持有8.67%股份。（此次增资原因不明确。）
2008年12月，为解决体培牛黄独家生产权问题，健民大鹏与武汉生物化学制药有限公司达成协议，武汉生物化学制药有限公司注销体培牛黄原料药的药品生产许可证书、药品批准文号及体培牛黄产品的药品生产许可证书、药品批准文号，作为对价健民大鹏将以人民币贰仟万元收购的资产（武汉长联生化药业有限公司29.02%的股权）以人民币壹元的价格转让给武汉生物化学制药有限公司的实际控制人武汉辰溢投资有限责任公司。武汉生物化学制药有限公司的体培牛黄证书、文号注销后，健民大鹏成为体培牛黄独家生产商。此时，武汉生物化学制药有限公司体培牛黄生产销售规模为每年200—300公斤。
2013年12月31日，健民大鹏董事会通过增加注册资本2,441.86万元的决议，新增注册资本由新股东武汉鼎诺科技有限责任公司用货币资金分两次投入，截至2014年12月31日实际到位出资802.79万元。根据修改后的投资人协议、章程的约定，武汉鼎诺科技有限责任公司自2014年1月1日开始按约定出资额占注册资本的比例享有健民大鹏的权益。自该次增资完成后健民集团对健民大鹏的持股比例由39%下降到33.54%。此次增资健民大鹏原股东均不参与，增资扩股引入的新股东的投资人为健民大鹏当时的营销团队。自此以后，健民集团持股比例未再发生变化，而根据健民集团2016年年报，公司对健民大鹏的持股比例为33.54%，按照与其他股东的协议约定实际的分红比例为32.76%。
2018年3月，武汉现代中药产业化开发有限公司退出，对应股份由新进股东周冠儒、余学军各持有3.72%。
四、健民大鹏财务分析
由于健民大鹏是健民集团的联营企业，因此在公开文件中披露的财务数据十分有限，仅有2007-2021年的收入数据以及2007-2022年的净利润数据。从2021年开始，健民集团年报不再披露健民大鹏的收入数据。
综合媒体报道以及调研得到的信息，自2004年起，体培牛黄的价格便定在每公斤6万元，直至2019年提至12.5万元，而2021年及2022年均未提价。
在此基础上，本报告做出如下假设：
1、假设2022年净利润率为2020年及2021年的平均值，由此反推出2022年收入数据；
2、因2019年提价具体时间未知，2019年全年平均价格取6万元和12.5万元的平均值，为9.25万元；
3、不考虑增值税影响；
4、健民大鹏除销售体培牛黄原料药外，也销售部分含体培牛黄成分的中成药，由于该项业务占比较小且没有准确数据，故也忽略不计。
根据上述假设得出的数据与实际数据必然存在一定偏差，但不影响对整体经营趋势的判断。
由此得出健民大鹏历年收入及净利润如下：
健民大鹏历年净利润率如下：
健民大鹏历年产品单价及销量如下：
从以上经营数据可以看出，尽管体培牛黄由健民大鹏独家生产，但体培牛黄产业化的道路并非一帆风顺。大鹏药业1999年取得体培牛黄专利技术，但直到2004年国家药监局发布《关于牛黄及其代用品使用问题的通知》，才打开了体培牛黄产业化的局面，而健民集团入股大鹏药业，也是在国家药监局发布通知以后的2005年。不过尽管有政策层面的支持和认可，健民大鹏仍然继续亏损，到2009年才扭亏为盈。
2012年年底，国家药监局发布《关于加强含牛黄等药材中成药品种监督管理的通知》，再次明确体培牛黄可替代天然牛黄，健民大鹏才进入业绩爆发期，至2018年达到满产满销状态，于是公司在2019年提高了产品价格，虽然短期对销量产生了明显影响，但仍然促使公司业绩又上了一个大的台阶。
可见，体培牛黄产业化的成功，公司管理层的长期坚守是一方面，政策变化也是非常关键的因素，对公司经营产生了极大影响。
五、体培牛黄竞争壁垒
对药品特别是创新药来说，其竞争壁垒主要体现在政府的专利保护，而目前体培牛黄主专利已结束20年保护期。根据媒体报道，“健民大鹏多年来持续创新，在原有专利基础上申请了48个专利，覆盖生产技术、工艺、设备、外观等各领域，同时加强品牌保护，注册了80多个商标。企业通过专利、商业秘密、行政保护建立了知识产权保护的防火墙，即使原有专利到期，也不会影响企业发展。”这也是目前市场上对体培牛黄竞争壁垒的一般看法。
理论上讲，竞争对手如果想进入体培牛黄这个领域，可以有两种方式，第一种是做创新药；第二种是仿制药。
从创新药这个路径上走，需要采取不同工艺流程研发出与天然牛黄具有相同成分和功效的物质。体培牛黄纯粹从技术上看壁垒并不高，经查询国家知识产权局数据库（查询日期为2023年10月12日），与体培牛黄相关的专利有29条，涉及到多家企业、多个自然人。简单地说，把同样的东西做出来并不难，但是其他主体研制的类似物质不能称之为“体外培育牛黄”，因为“体外培育牛黄”已经成为一类中药的“通用名”，要申请创新药，就必须用另一个“通用名”，比如叫做“生物牛黄”。然而即便成功申请一款“生物牛黄”创新药，也不意味着就可以应用到相关中成药品种的生产中，因为国家药监局目前只批准了“体外培育牛黄”和“培植牛黄”两个原料药可以等量替代部分临床急重病症用药品种中的天然牛黄。取得“生物牛黄”创新药批文的厂家还得向有关部门申请，批准这款新药也可以等量替代天然牛黄。由于体培牛黄和培植牛黄是特殊时代特殊背景下为解决天然牛黄供应稀缺的产物，在当时政策体系不完善的环境下开了很多绿灯，使得再批准一个牛黄替代品的可能性很小。因此想从创新药这个路径上攻破体培牛黄的壁垒几无可能。
从仿制药这个路径上走，也面临巨大障碍。这与我国中药注册管理制度特别是中药仿制药注册管理制度不完善有关。
2007年7月10日，原国家食品药品监督管理局公布《药品注册管理办法》，与之配套的《中药、天然药物注册分类及申报资料要求》将中药注册分类分为9类：
1.未在国内上市销售的从植物、动物、矿物等物质中提取的有效成份及其制剂。
2.新发现的药材及其制剂。
3.新的中药材代用品。
4.药材新的药用部位及其制剂。
5.未在国内上市销售的从植物、动物、矿物等物质中提取的有效部位及其制剂。
6.未在国内上市销售的中药、天然药物复方制剂。
7.改变国内已上市销售中药、天然药物给药途径的制剂。
8.改变国内已上市销售中药、天然药物剂型的制剂。
9.仿制药。
2008年1月7日，国家食品药品监督管理局又颁布了《中药注册管理补充规定》，其中第十一条规定：
“仿制药的注册申请，应与被仿制药品的处方组成、药材基原、生产工艺（包括药材前处理、提取、分离、纯化等）及工艺参数、制剂处方保持一致，质量可控性不得低于被仿制药品。如不能确定具体工艺参数、制剂处方等与被仿制药品一致的，应进行对比研究，以保证与被仿制药品质量的一致性，并进行病例数不少于100对的临床试验或人体生物等效性研究”。
这条规定使得中药仿制药比中药创新药的技术门槛还要高，导致过去很长一段时间，中药仿制药一直没有得到很好发展。
数据来源：药智数据-药品注册与受理数据库
2020年新的《药品注册管理办法》出台，对中药注册重新分类，正式提出“同名同方药”，并开始系统搭建中药仿制药的制度框架。2022年12月，《同名同方药研究技术指导原则（试行）》出台。2023年2月，国家药监局发布了相对系统的《中药注册管理专门规定》，2008年发布的《中药注册管理补充规定》废止。根据最新的中药注册制度，中药注册分类包括：
1.中药创新药。
1.1中药复方制剂，系指由多味饮片、提取物等在中医药理论指导下组方而成的制剂。
1.2从单一植物、动物、矿物等物质中提取得到的提取物及其制剂。
1.3新药材及其制剂，即未被国家药品标准、药品注册标准以及省、自治区、直辖市药材标准收载的药材及其制剂，以及具有上述标准药材的原动、植物新的药用部位及其制剂。
2.中药改良型新药。指改变已上市中药的给药途径、剂型，且具有临床应用优势和特点，或增加功能主治等的制剂。一般包含以下情形：
2.1改变已上市中药给药途径的制剂，即不同给药途径或不同吸收部位之间相互改变的制剂。
2.2改变已上市中药剂型的制剂，即在给药途径不变的情况下改变剂型的制剂。
2.3中药增加功能主治。
2.4已上市中药生产工艺或辅料等改变引起药用物质基础或药物吸收、利用明显改变的。
3.古代经典名方中药复方制剂。
3.1按古代经典名方目录管理的中药复方制剂。
3.2其他来源于古代经典名方的中药复方制剂。包括未按古代经典名方目录管理的古代经典名方中药复方制剂和基于古代经典名方加减化裁的中药复方制剂。
4.同名同方药。指通用名称、处方、剂型、功能主治、用法及日用饮片量与已上市中药相同，且在安全性、有效性、质量可控性方面不低于该已上市中药的制剂。
由于中药仿制药管理制度刚刚开始搭建，在政策层面还存在很多不明确的地方，中药仿制药的路径并未完全打通。而且由于体培牛黄非常特殊，其生成方式与传统中药材完全不同，严格来讲，对应到同名同方药进行仿制比较勉强。即使可以按照同名同方药进行仿制，根据《同名同方药研究技术指导原则（试行）》：
“同名同方已上市中药应当具有充分的有效性、安全性证据。”
“对于临床价值不确定、存疑或依据不充分的情形，申请人应当慎重考虑是否进行同名同方药的研发，如开展同名同方药研发，应当进行临床试验。”
体培牛黄并不是按药品注册管理要求开展临床试验后批准上市的品种，仿制体培牛黄是否需要进行临床试验也不确定，如果需要临床试验，无疑会进一步增加仿制难度。
综上所述，无论是通过创新还是仿制的方式，竞争对手想要攻破体培牛黄的竞争壁垒都存在很大障碍，从目前时点看，健民大鹏至少在中期，如五年内，仍然能够维持其独家地位。
2023年12月，媒体报道培植牛黄实现量产，而此前一个月，达仁堂也官宣了培植牛黄安宫牛黄丸上市的消息，引发了市场对体培牛黄垄断地位的担忧。尽管目前在国家药监局数据库中已查询不到培植牛黄批准文号，且最新版《药典》也未收入培植牛黄，但下游中药厂商使用培植牛黄并无法律障碍，原因是体培牛黄按照原料药管理，而培植牛黄按照中药材管理。类似于天然牛黄没有批准文号，也能够使用一样。
培植牛黄打开产业化局面，一方面是技术再攻关的结果，另一方面也和天然牛黄2023年价格暴涨有关，在天然牛黄价格上涨之前，培植牛黄成本与天然牛黄相比并不具备优势，培植牛黄目前价格为每公斤40-50万元，2019年-2022年天然牛黄每公斤价格在40-60万元。这就是为什么2019年培植牛黄技术再攻关就已经实现突破，但直到2023年末才官宣实现阶段性量产。因此，无论是从成本还是产能，培植牛黄目前并不构成对体培牛黄的实质性影响。
六、后续研究计划
1、根据调研得到的情况，体培牛黄目前处于严重供不应求的状态，而且从产能利用率上看，已经处于满产状态，后续应重点跟踪：一是产品提价情况；二是下游中药厂商对价格的消化能力，或者公司提价的制约因素、天花板在哪里；三是产能扩建情况。
2、胆红素是制备体培牛黄的关键原材料，对健民大鹏产能扩张形成一定制约，后续计划梳理胆红素的供需情况。
3、跟踪培植牛黄后续产业化进程，关注培植牛黄的成本、价格以及产能变化情况。
（全文完）
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