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$康宁杰瑞制药-B(09966)$
Background:JSKN003 is a bispecific HER2-directed antibody-drug conjugate (ADC) conjugated to a topoisomerase I inhibitor via a dibenzocyclooctyne tetrapeptide linker on the glycan of a humanized bispecific antibody. Pre-clinical studies showed that JSKN003 had a good serum stability, that may lead to a broader therapeutic window.
Methods:JSKN003-102 (NCT05744427) is a phase I (dose escalation and dose expansion) and phase II (cohort expansion) study in Chinese patients (pts) with advanced solid tumors. Pts (ECOG PS 0-1) with HER2-expressing (IHC ≥ 1+) or HER2-mutant cancers who failed prior systemic therapies were recruited and received JSKN003 monotherapy intravenously Q3W. The objectives were safety, MTD or RP2D, pharmacokinetics, and preliminary antitumor activity. Here the results from phase I were reported.
Results:As of 5th Jan 2024, 46 pts (25 breast cancers, 11 gastric cancers, 8 colorectal cancers, 1 lung cancer, and 1 ovarian cancer) were enrolled and received JSKN003 across 6 dose levels, including 2.1 (n=1), 4.2 (n=10), 5.2 (n=14), 6.3 (n=15), 7.3 (n=3), and 8.4 mg/kg (n=3), Q3W, in phase I period. Among the 46 pts, 18 were IHC 3+, 21 were IHC 2+, and 7 were IHC 1+. Most pts (73.9%) received ≥ 3 prior lines of therapy, including 60.9% and 45.6% of pts received prior anti-HER2 and anti-HER2 ADC therapy, respectively. The median duration of treatment was 13.1 (range, 2.1 - 42.4) weeks, and 37 pts (80.4%) remained on treatment. Treatment-related adverse events (TRAEs) occurred in 44 pts (95.7%), and the common, mostly grade 1 and 2, were diarrhea (37.0%) and nausea (32.6%). Only 6 pts (13.0%) experienced grade ≥3 TRAEs, and the common were lymphopenia (4.3%) and neutropenia(4.3%). 1 pt (2.2%) had treatment related SAE (nausea, grade 3). No pts experienced DLT or interstitial lung disease, and no TRAE led to death or discontinuation. Following a single dose, exposures (Cmax and AUC) of JSKN003 increased proportionally over a dose range of 4.2 mg/kg to 6.3mg/kg. T1/2 of JSKN003 is approximately 3-5 days. No significant accumulation was observed after 4 cycles treatment. The exposure of released payload was very low, demonstrating the stability of the JSKN003 in circulation. 37 pts had at least one post-baseline tumor assessment. The ORR and DCR was 51.4% (95%CI: 34.4, 68.1) and 91.9% (95%CI: 78.1, 98.3), respectively. The ORR in pts with HER2 IHC 1+, 2+ and 3+ was 20.0% (95% CI: 0.5, 71.6), 33.3% (95% CI: 11.8, 61.6), and 76.5% (95% CI: 50.1, 93.2), respectively. For pts who received prior anti-HER2 ADC, the ORR was 57.9% (95% CI: 33.5, 79.7). For HER2 positive breast cancer and gastric cancer, the ORR was 66.7% (95% CI: 38.4, 88.2) in 15 pts and 100% (95% CI: 39.8, 100) in 4 pts, respectively.
Conclusions:MTD of JSKN003 was not reached yet. And safety of JSKN003 was extremely excellent with encouraging preliminary antitumor activity in heavily pretreated pts with advanced solid tumors. Clinical trial information: NCT05744427.

全部讨论

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### 研究背景与方法
**JSKN003-102（中国）**
- **研究类型**：I期（剂量递增和剂量扩展）和II期（队列扩展）研究
- **患者类型**：HER2表达（IHC ≥ 1+）或HER2突变的晚期实体瘤患者
- **治疗方案**：每三周一次（Q3W）JSKN003单药治疗
- **入组患者**：46例
**JSKN003-101（澳大利亚）**
- **研究类型**：开放、多中心、剂量递增和剂量扩展I期研究
- **患者类型**：晚期实体瘤患者
- **治疗方案**：每三周一次（Q3W）JSKN003单药治疗
- **入组患者**：32例
### 患者特征
**JSKN003-102（中国）**
- **ECOG PS评分**：0-1
- **HER2（IHC）表达**：IHC 3+（18例），IHC 2+（21例），IHC 1+（7例）
- **肿瘤类型**：乳腺癌（25例），胃癌（11例），结直肠癌（8例），肺癌（1例），卵巢癌（1例）
**JSKN003-101（澳大利亚）**
- **ECOG PS评分**：0分（46.9%），1分（46.9%），2分（6.3%）
- **HER2（IHC）表达**：IHC 1+（28.1%），IHC 2+（50.0%），IHC 3+（21.9%）
- **肿瘤类型**：乳腺癌（46.9%），卵巢癌（15.6%），膀胱癌（9.4%），肺癌（6.3%），食道癌（3.1%），胃癌（3.1%），头颈肿瘤（3.1%），其他（12.5%）
### 有效性
**JSKN003-102（中国）**
- **ORR**：51.4%（95% CI：34.4%，68.1%）
- **DCR**：91.9%（95% CI：78.1%，98.3%）
- **HER2 IHC 1+患者的ORR**：20.0%（95% CI：0.5%，71.6%）
- **HER2 IHC 2+患者的ORR**：33.3%（95% CI：11.8%，61.6%）
- **HER2 IHC 3+患者的ORR**：76.5%（95% CI：50.1%，93.2%）
- **接受过抗HER2 ADC治疗患者的ORR**：57.9%（95% CI：33.5%，79.7%）
- **HER2阳性乳腺癌患者的ORR**：66.7%（95% CI：38.4%，88.2%）
- **HER2阳性胃癌患者的ORR**：100%（95% CI：39.8%，100%）
**JSKN003-101（澳大利亚）**
- **ORR**：56.3%（95% CI：37.7%，73.6%）
- **DCR**：90.6%（95% CI：75.0%，98.0%）
- **HER2 IHC 1+患者的ORR**：66.7%（6/9）
- **HER2 IHC 2+患者的ORR**：37.5%（6/16）
- **HER2 IHC 3+患者的ORR**：85.7%（6/7）
- **HER2阳性乳腺癌患者的ORR**：100%（5/5）
- **HER2低表达乳腺癌患者的ORR**：50%（5/10）
### 安全性
**JSKN003-102（中国）**
- **TRAEs发生率**：95.7%（44例）
- **≥3级TRAEs发生率**：13.0%（6例）
- **常见TRAEs**：腹泻（37.0%），恶心（32.6%）
- **严重不良事件（SAE）**：1例（2.2%）
- **DLT事件**：无
- **MTD**：未达到
**JSKN003-101（澳大利亚）**
- **TRAEs发生率**：84.4%（27例）
- **≥3级TRAEs发生率**：12.5%（4例）
- **常见TRAEs**：腹泻（62.5%），恶心（53.1%），疲乏（21.9%），呕吐（21.9%），食欲减退（18.8%），腹痛（12.5%），困倦（12.5%），脱发（12.5%）
- **严重不良事件（SAE）**：1例（3.1%）
- **DLT事件**：无
- **MTD**：未达到
### 比较与分析
1. **有效性比较**：
- 两项研究的ORR和DCR相近，显示出JSKN003在不同人群中的有效性相似。
- 在HER2 IHC 3+患者中，澳大利亚研究中的ORR略高于中国研究。
- HER2阳性乳腺癌患者在两项研究中的ORR均表现出色，均达到或接近100%。
2. **安全性比较**：
- 两项研究中，JSKN003的TRAEs发生率较高，但大多为低级别不良事件。
- 澳大利亚研究中，腹泻和恶心的发生率高于中国研究。
- 两项研究均未达到MTD，显示JSKN003具有良好的耐受性。
总结来看，JSKN003在两项研究中均显示了良好的有效性和安全性，适用于不同HER2表达水平和各种晚期实体瘤患者。

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### 背景
JSKN003是一种双特异性HER2靶向抗体-药物偶联物（ADC），通过一个二苯并环辛炔四肽链接器与拓扑异构酶I抑制剂结合在一个人源化双特异性抗体的糖基上。临床前研究显示JSKN003具有良好的血清稳定性，可能导致更广泛的治疗窗口。
### 方法
JSKN003-102（NCT05744427）是一项在中国患者中进行的I期（剂量递增和剂量扩展）和II期（队列扩展）研究。参与者（ECOG PS 0-1）为HER2表达（IHC ≥ 1+）或HER2突变的癌症患者，他们在之前的系统治疗失败后接受了JSKN003单药静脉注射，每三周一次（Q3W）。研究目标是评估安全性、MTD或RP2D、药代动力学和初步抗肿瘤活性。这里报告的是I期的结果。
### 结果
截至2024年1月5日，共有46名患者（25例乳腺癌，11例胃癌，8例结直肠癌，1例肺癌和1例卵巢癌）入组并接受了JSKN003治疗，剂量水平为2.1 mg/kg（n=1），4.2 mg/kg（n=10），5.2 mg/kg（n=14），6.3 mg/kg（n=15），7.3 mg/kg（n=3）和8.4 mg/kg（n=3），每三周一次。在46名患者中，18名为IHC 3+，21名为IHC 2+，7名为IHC 1+。大多数患者（73.9%）接受了≥3种之前的治疗方案，包括60.9%接受了之前的抗HER2治疗，45.6%接受了之前的抗HER2 ADC治疗。治疗的中位时间为13.1周（范围，2.1-42.4），37名患者（80.4%）仍在接受治疗。
44名患者（95.7%）出现了治疗相关不良事件（TRAE），大多数为1级和2级，最常见的是腹泻（37.0%）和恶心（32.6%）。仅6名患者（13.0%）经历了≥3级的TRAE，最常见的是淋巴细胞减少（4.3%）和中性粒细胞减少（4.3%）。1名患者（2.2%）出现了治疗相关的严重不良事件（SAE）（恶心，3级）。没有患者出现剂量限制性毒性（DLT）或间质性肺病，也没有TRAE导致死亡或停药。在单剂量后，JSKN003的暴露（Cmax和AUC）在4.2 mg/kg到6.3 mg/kg的剂量范围内成比例增加。JSKN003的半衰期（T1/2）约为3-5天。治疗4个周期后未观察到明显的累积。释放的载荷暴露非常低，显示了JSKN003在循环中的稳定性。
37名患者至少有一次基线后肿瘤评估。总缓解率（ORR）和疾病控制率（DCR）分别为51.4%（95% CI：34.4，68.1）和91.9%（95% CI：78.1，98.3）。在HER2 IHC 1+、2+和3+的患者中，ORR分别为20.0%（95% CI：0.5，71.6）、33.3%（95% CI：11.8，61.6）和76.5%（95% CI：50.1，93.2）。对于接受过抗HER2 ADC治疗的患者，ORR为57.9%（95% CI：33.5，79.7）。在HER2阳性的乳腺癌和胃癌患者中，ORR分别为66.7%（95% CI：38.4，88.2）和100%（95% CI：39.8，100）。
### 结论
JSKN003的MTD尚未达到。JSKN003的安全性极佳，并在经多次治疗的晚期实体瘤患者中显示了令人鼓舞的初步抗肿瘤活性。
临床试验信息：NCT05744427。

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05-24 09:00

中国的Orr下降了