2023年ash会议的pfs HR0.26，传奇股价大涨。按3月FDA的AdCom文件现在只有0.41。为什么效果大跌 $金斯瑞生物科技(01548)$
重新梳理完强生的新文件，结论如下：
疗效还是很好的，治疗后的各项终点都是王者。
各种疗法安全性都一样，也没有问题。
问题主要是早期死亡，这个是一波三折。
虽然强生给了答复，好像可以解决，
又从BMS的情况看，貌似比较难规避。
但是， SOC的ORR67% 并且部分人用药量低，是引发早期进展后死亡的关键因素。在一线VRD牵引且ORR90%以上的情况下，早期进展死亡会明显少得多。
如果扣掉一半的早期死亡，CARTITUDE-4和SWOG S0777的VRD曲线大概一样。
所以一线对抗非移植VRD的胜率在99.99%。
1.PFS和OS数据 实际上应该都比FDA的好一些
2023年ash数据HR0.26
ash数据只有调整过的176人，16个月的中位随访中，22%的患者接受了一个桥接治疗周期，59%的患者接受了两个周期，18%的患者接受了三个周期。输注12个月后，PFS率为85%，总生存(OS)率为92%，中位PFS尚未达到,总缓解率（ORR）为99%，86%的患者达到完全缓解或更好（>CR）。
实际入组208人，as treated 176人，ash数据删除了前段死亡的人数，使用的是按要求治疗的数据，并没反应真实情况。ITT分析则是无论后面什么情况，只要入组就进行分析。
实际上前几个月死亡人数比较多。所以ITT数据最终HR0.41.
因为随访非常困难，这个2022年11月的数据,也就是申请二线使用的数据仍然不准确，After a median follow-up of 15.9 months, at the clinical cutoff of 1 November 2022, a PFS event had occurred for 31.3% of patients randomized to cilta-cel and 57.8% of patients randomized to SoC. Median PFS for the cilta-cel arm was NE (95% CI: 22.8 months–NE) vs a median PFS of 11.8 months (95% CI: 9.7–13.8) with SoC (Figure 3).
强生的补充文件里，2023年12月的数据只有OS，估计PFS数据混乱暂时无法使用。2022年11月HR只有0.78，2023年12月到了0.57，就很显著了。当然这也是FDA后面针对早期死亡所着力要求的，对OS数据要进行长期随访。
下图的fda使用的os，很难看
下图是2023年12月的os trend ，显著提升并且调整了之前的数据，对照组看起来变差了。
2.其他的几个次要指标碾压
sCR指标，按as treated 达到了86%+ 全人群只有73%。
这是平均16个月随访的情况，事实上还有治疗时间短的人，随时间还有一点提升可能。
MRD，同样，计量过的数据是无敌。ITT比较差。这个和数据删失也有关系。毕竟对照组也有很多删失的，还是要看HR或者RR。
欧洲癌症研究与治疗组织生活质量问卷核心30项， 综合得分碾压。生活质量提升也是很重要的一个次要终点。
3.关于早期死亡的问题
早期很难看
分析后，大多数是未接收治疗和疾病进展后被迫进行输注的。
这些特殊情况是——前六个月，桥接进展死亡的9人，进展后再输注死亡的5人，另外3人死于新冠。一共17人。实际治疗后进展的，只死亡1人。
Abemca也有同样的问题，强生比BMS提供的原因更详细一些。对各类人口年龄种族等基线特征进行了详尽分析，但并未发现任何特定的亚群体。再判断高风险亚群，包括：筛查期间疾病活动度较高、对抗CD38抗体耐药、三类药物难治、上次自体干细胞移植（ASCT）后疾病进展更快，以及基线时血红蛋白水平较低的患者。两个随机分组中这些已识别的高风险亚群分布情况，两个治疗组在拥有上述基线协变量的患者比例方面并无显著差异。
治疗时间上，大概洗脱21天+清淋1周
Darzalex 达雷妥尤 洗脱期 21天
bortezomib（硼替佐米）：洗脱期为14天
pomalidomide（泊马度胺）和dexamethasone（地塞米松）：洗脱期为7天
清淋（Lymphodepletion）：在洗脱期结束后进行，为期3天的连续治疗，包括每日给予氟达拉滨（fludarabine）和环磷酰胺（cyclophosphamide）。
早期PFS事件的患者在接受桥接治疗停止到疾病进展期间的中位停药天数为0天（范围：0至15天），这意味着大多数死亡患者在疾病进展时仍处于桥接治疗阶段。有一部分人群是在洗脱期产生了PFS事件。桥接治疗方案为DPd（占87.5%），其次是PVd（占12.5%）。但是也没有找到这两个的方案的不同。
最终强生结论是这部分人群泊马度胺和硼替佐米的剂量不足。
泊马度胺最低剂量强度组的104名患者中，有67名来自cilta-cel治疗组，37名来自标准治疗对照组。
硼替佐米最低剂量的13名患者中，有9名来自于cilta-cel治疗组，另外4名来自于标准治疗对照组（SoC）
这个安排，可能是为了快速进行清淋，压缩接受car-t病人清淋和输注的无保护时间。
但是造成了很差的结果。强生的解释有一定说服力，但是很难规避。因为洗脱和清淋时间过长同样有风险。
在病人基线上，as treated的病人，排除了32人包括前面死亡和接续死亡，总占比15%，ISS三期2人占比17%，二期15人占比25%。一期15人占比11%。基线差可能有一定关系。
从细胞遗传风险上，早期死亡病人区别的确并不明显。高风险人群 ITT59.4%, AS TREATED 60.0%
结论：这个问题貌似很难规避。对cartitude-5安排的8疗程VRD的前序治疗来说，这个过程可能会好一些。毕竟VRD洗脱只要14天，而darzalex需要21天。
如果对比ide-cel，同样有类似问题。ide-cel只做一次桥接，并且有17%没做桥接，洗脱空窗期26天。前6个月死亡12%，对比soc组7%。
大部分在随机化后6个月内死亡的患者（17/30，56.7%）实际上并未接受ide-cel治疗，他们的死亡原因主要是疾病进展、与治疗无关的不良事件（如败血症休克、CMV感染）以及未知原因。而在接受治疗的患者中，两组间的早期死亡率相似。
在高风险人群中，即使接受了桥接疗法，也可能由于较长的无针对性抗癌治疗窗口期，导致疾病未能得到有效控制。
4.安全性并没有问题
除了早期死亡，过程中大多数人死于TEAE。3级以上84%。死亡包括了7个新冠。除去新冠13人，并不差。
对比一线SWOG 20777 VRD组 3级以上 TEAE90%，3-4级不良比例更高。
对比一线D-RD 364人TEAE92%，非虚弱组死亡7人，虚弱组死亡20人。死亡率还高于CARTITUDE-4扣掉新冠的情况。
CAR-T治疗初期，对抗新冠仍然是有问题的。因为cart只是一次性治疗，计算teae的时候，后续的病人生病并不算在里面。所以在统计中新冠的感染率相对对照组低一些。但是在清淋之后，病人的免疫系统会虚弱好几个月。所以死亡率高。
整体安全性和soc组一样。
继发性肿瘤少于对照组。
5.实验数据为什么这么混乱？
因为CARTITUDE的所有研究中都不允许交叉，有50%的SOC组的病人接受了后续治疗，在疾病进展后，还有个别人接受了Abemca的治疗。开始招募患者之前，LEGN与FDA和EMA明确了不允许交叉设计。因此，在这一点上， 这不是ODAC的一个大的辩论焦点 。
但是这个没有严格控制的实验，12个月随访期间PRO 合规率下降至74%（CARVYKTI®组）和81%（SOC组）。在24个月基本都不再配合，在FDA的ITT分析，大概24个月的数据，删失率80%，下降到个位数。
不允许交叉也导致每个时间点的data cut都很不准确。
不过从BMS的实验看，交叉设计最后会导致很麻烦的结果。阻止对照组接受CILTA-CEL，并且保护宝贵的产能，还是对实验结果有利的。
