众生之源

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#富甲医方征文赛#

1991年夏季,就在人类基因组计划启动后不久,一位记者来到位于纽约的冷泉港实验室拜访了詹姆斯·沃森。那是个闷热的午后,沃森正坐在办公室的窗边眺望着不远处波光粼粼的海湾。

这位记者希望听听沃森对人类基因组计划未来发展的看法。如果我们基因组中的全部基因均完成了测序,那么科学家就能够随心所欲地操纵人类遗传信息吗?沃森在轻声笑着的同时抬了抬眉毛。“许多人都曾经表示,他们对于人类的遗传指令发生改变感到担忧。但是这些遗传指令只不过是进化的产物,它们可以让人类适应某些现在已经不存在的环境。我们都知道人类并不完美。那为什么不让我们更好地适应生存环境呢?”他说道,“这就是我们要做的事情。”沃森突然大笑起来,那独特的高音仿佛就是科学风暴到来的序曲。“这就是我们要做的事情。我们正在努力使自身日趋完善。”

到了今天,基因技术,这个一个世纪前人类还不了解的东西,正在以令人瞠目结舌的速度走进人类的生活。本文将简单介绍基因技术对医药领域的影响,对资本市场的影响,以及对投资者的建议。但是,本文更希望能引起读者您的关注和深入思考,提醒您我们已经来到了一个门槛:基因技术已经发展到了有可能改变世界,改变人类,改变我们自己的时候,忽视这个领域的进展将多么的不可接受。

“大多数人类特征都是复杂的基因—环境交互作用以及多基因效应的结果”这一标准概念是这几十年来人类认识到的。所以对人类疾病的治疗,基因技术已经成为不可或缺的手段。首先我们可以看看基因技术对药物研发的影响。

我们需要先了解药用化学品的历史。就其本质而言,药用化学品(即某种药物)无非是一种能够对人体生理功能产生治疗效果的分子。药物可能源自某些结构非常简单的化学物质,例如我们赖以生存的水,如果在恰当的条件下以正确的剂量使用,那么它也可以成为具有疗效的药物,此外药物还可以由多种具有复杂功能的分子组成,当然这种类型的化学物质在实际情况中非常罕见。尽管从表面上看人类使用的药物种类成千上万(仅阿司匹林就有几十种剂型),但是实际上这些药物所针对的分子反应数量只占人体中化学反应总数的极少部分。正常人体中包含有数以百万计的生物分子变异体(例如酶、受体以及激素等),然而我们能够使用的药物仅能对其中大约250种(0.025%)分子产生治疗效果。

缺乏特异性是造成药物治疗手段匮乏的主要原因。几乎所有药物的作用原理均与靶点结合有关,它们通过开启或者关闭分子开关使靶点活化或失活。为了发挥治疗作用,药物必须与靶点上某些特定的开关结合才能发挥作用,而缺乏特异性的药物无异于毒药。

尽管大多数化学分子都无法对此进行鉴别,但是蛋白质从设计伊始就具备选择的特性。众所周知,蛋白质是生物世界的枢纽,它们是细胞反应的推动者、阻断者、策划者、调控者、守卫者以及操作者。它们就是大多数药物寻求开启或关闭的分子开关。鉴于上述原因,蛋白质有望成为药物世界中最具疗效与特异性的产品。

但是为了合成某种蛋白质,我们必须要先了解其基因序列,而重组DNA技术就是通往成功的关键桥梁。克隆人类基因使得科学家能够大规模合成蛋白质,同时这些产物又为特异性作用于人体内数以百万计的生化反应提供了可能。因此从事药物研究的化学家就可以通过蛋白质对人体生理功能进行前所未有的干预。综上所述,重组DNA技术用于生产蛋白质的意义不仅是单个基因到治疗方法的转变,更是从遗传领域到药物世界的飞跃。

其次我们可以看看基因诊断与基因治疗,比如基因测序,比如克隆,比如以CRISPR为代表的基因编辑、生物打印、干细胞与再生医学。在这里,笔者无意于以复杂的技术来考验读者的智慧与耐心,因此不打算做更细致的介绍。但是大家可以想象一下下面的情境。注意:这个情境中的大部分技术已不是假想,而是现实。

女性在怀孕以后,每位父母都可以选择是否对子宫内的胎儿进行全基因组检测。如果发现胎儿携带有严重的致病突变,那么父母可以决定是否在孕早期终止妊娠,或是在经过全面遗传筛查后选择性地植入“正常”胎儿(这就是全面胚胎植入前遗传学诊断,或c—PGD)。此外,基因组测序也可以鉴定出导致疾病倾向的复杂基因组合。假如携带此类可预测疾病倾向基因的孩子出生后,那么他们将在整个童年时代接受选择性干预措施。例如,对于某个具有遗传性肥胖倾向的孩子来说,他可能会在儿童时期接受体重变化监测、替代饮食治疗或使用激素、药物以及基因治疗进行代谢“重编程”。而具有注意力缺陷或多动症倾向的儿童可能会接受行为治疗或为其安排丰富多彩的教学活动。如果疾病已经发生或出现进展,那么就可以使用基因疗法来治疗或者治愈患者。我们可以直接将矫正基因导入病变组织:例如,将功能性囊性纤维化基因雾化后注入患者的肺部即可使其恢复部分正常功能。而某位先天患有ADA缺乏症的女孩可以接受携带矫正基因的骨髓干细胞移植。对于较为复杂的遗传病来说,我们将采用基因诊断与基因治疗、药物治疗以及“环境疗法”相结合的手段。只要能够记录下导致某种癌症出现恶性增殖的突变,那么就可以对该肿瘤进行全面分析。这些突变将被用于鉴定引发细胞异常增殖的致病通路,而据此设计出的靶向治疗能够在保护正常细胞的同时精准地杀伤恶性细胞。对于人类的意外创伤,我们都可以用克隆技术、生物打印技术修复和替换受损组织。除此之外,基因诊断与基因干预也将用于人类胚胎的筛查与矫正。如果能够在生殖细胞中鉴定出某些基因的“可干预”突变,那么父母就可以在受孕前选择基因手术来改变精子与卵子,或者从怀孕伊始就借助产前筛查来避免植入携带突变的胚胎。通过阳性选择、阴性选择或基因组修饰等方法,我们就能预先把导致严重疾病的基因变异从人类基因组中清除出去。然后,我们甚至可以选择性的将健康、智慧、美丽等等基因插入胚胎,选择性地“制造”出完美的婴儿。人类自此踏上“自我创造”之路。

为了这个目标,全世界都在努力。随便举两个国内外的例子:2014年,《新英格兰医学杂志》(New England Journal of Medicine)发表了一项具有里程碑意义的研究成果,目前基因疗法已经成功用于治疗血友病。2018年5月,中国全球首创生物新药重组细胞因子基因衍生蛋白注射液(商品名:“乐复能”)获得国家食药监局的1类生物新药证书。这是30多年来,世界上首次出现的第3种类的乙肝治疗药物,将打破乙型肝炎e抗原血清学转换率不会超过30%的天花板。包括中国人在内,全世界无数精英团队在日以继夜的努力。

基因技术不单对人类社会会产生深远的影响,对资本市场的影响也将是巨大的。例如多年前,1980年10月14日,基因泰克公开发行了100万股股票,并且以“GENE”为交易代码在证券交易所挂牌。而本次股票发行也成为华尔街历史上技术公司最为炫丽的登场,基因泰克公司只用了几个小时就获得了3 500万美元的认购。与此同时,制药巨头礼来获得了生产与销售重组胰岛素的许可,为了与来自牛或猪的胰岛素进行区分,重组胰岛素被命名为优泌林(Humulin)。礼来公司迅速扩大其市场份额,销售业绩从1983年的800万美元上升至1996年的9 000万美元,并且于1998年蹿升至7亿美元。

近期的例子更是多见,随便举一个细分小市场:2018年5月22日,赛迪顾问发布的《2018中国基因测序产业演进及投资价值研究》白皮书指出,基于巨大的人口红利,中国在基因监测产业中具备空前的潜力。2017年,中国基因测序市场规模约为72亿元,预计到2022年中国基因测序市场规模将达到183亿元。至于相关公司的被追捧程度,看看我们A股的华大基因就知道了。

这是投资人不可错过的盛宴,可是我们真的能在这个行业赚到钱吗?

最近,港交所行政总裁李小加强调,建议对生物科技不熟悉的中小散户投资者在做投资决定时,一定要小心冷静,可以等到生物科技板块全面成熟以后,再考虑入场。相对其他行业,生物科技行业有一些特殊的投资风险,首先,生物科技公司的产品研发周期长,一种新药从研发到最后获批在市场销售,短则三四年,长则达十年;第二,由于生物科技公司的产品事关公众健康,受到政府严格监管,在获批生产前几乎不可能有营业收入,因此他们的产品研发需要大量的资金投入。第三,生物科技公司的产品研发失败风险高。

比如A股的两个公司:$华大基因(SZ300676)$$中源协和(SH600645)$。您可以看看他们的市场表现。公司前景如何?如何估值?恐怕内行人也说不清楚。所以,对于一个医药领域的外行投资人,又看好该领域的前景,我的建议是您从行业基金投资开始,比如富国精准医疗灵活配置混合(F005176),这只基金重点关注基因检测、靶向治疗、抗癌药物等“个性化医疗”中的投资机会。另外富国医疗保健行业混合(F000220) ,富国中证医药主题指数增强(LOF)(F161035)等等也不错。

但是,基因技术真的只有投资风险吗?

近期,四名中国富豪在中介公司的组织下远赴乌克兰接受“胚胎干细胞治疗”曝光,注射一针干细胞的价格近60万元人民币。中国科学院院士周琪就此表示,“打针的富豪们所说的手脚发热、食欲提升等等,感觉好像‘提高了免疫力’,这与当年在我国流行的鸡血疗法、喝尿疗法本质上没有区别,都是伪科学。”富豪想要长寿没问题,但以为用钱能买来长寿就有问题了,而且,用未经验证的科技方法来延年益寿,可能会出大问题。最大的问题不是富豪们所称的只要没副作用就行,而是大有副作用,不仅难以长寿,反而可能折寿。据报道,有富豪说想要活到100岁,所以愿意花400万年轻30岁,不在乎没效果。以60万元打一针计算,富豪们可能要打5针干细胞注射剂,多次注射干细胞的结果是,可能造成人体特定部位或身体的多个部位产生肿瘤,并产生恶变,成为癌症,导致死亡。干细胞治疗可能导致癌症和强烈免疫排异反应,一直是干细胞研究和应用的关键难题。

哈佛大学的研究人员去年发表报告认为,一些用于治疗疾病的干细胞系被发现含有致癌突变。研究人员对140个独立人类胚胎干细胞(hES细胞)系的蛋白质编码基因序列(外显子)进行测序,包括26个准备用于潜在临床应用中的干细胞系,结果发现5个细胞系中具有携带致癌突变的细胞,特别是在编码肿瘤抑制蛋白P53的TP53基因中携带6个突变。研究中观察到的TP53突变为显性阴性,是人类癌症中最常见的突变(即TP53基因突变会失去编码抑制肿瘤蛋白P53的功能,导致P53缺失,难以抑制癌症的产生)。在这5个干细胞系中,至少有2个已被用于实验性治疗的临床试验,目前还不知道有多少人接受了这些细胞系的治疗。

干细胞治疗是否致癌需要进一步的研究来确认,不过,其他的研究也证明,干细胞治疗的致癌风险的确存在。一项对小鼠进行7年的研究表明,对小鼠使用干细胞是致癌的三个主要因素之一,其他的两个主要因素是,DNA突变和组织损伤。这三个要素综合起来共同发挥作用,就肯定会致癌。所以,目前即便认为单独注射干细胞的致癌性并非那么强烈和肯定,但如果这么做,无疑是往火坑里跳,不作不致癌,早作早致癌。因为随着年龄增长,DNA突变几率增大,随时都可能发生变化,再加上组织损伤,癌症的产生也就成为大概率事件,因癌症死亡的几率也会增大。即便是自身干细胞治疗疾病都有副作用,更何况是没病的健康人接受他人的流产胎儿的干细胞(非胚胎干细胞),结果会怎样可想而知。就在今年,美国食品与药物管理局(FDA)已对美国干细胞诊所及加州细胞治疗中心未获批准而销售的干细胞产品发出永久性禁令,说明无论是治病还是用于其他目的(如所谓续命),干细胞的风险都实在太大,监管部门不得不明令禁止。

除了技术本身给人类带来的潜在风险,还有一种可能是更大的风险。

为了医学需要,只需要取出一点点细胞样本,移植到老鼠身上加以培育,几个月后就能长出活生生的耳朵。科学家们将干细胞转换成软骨细胞,只需要两个月的时间就能在老鼠背上长成约5公分大的耳朵。可是,这样的照片实在是令人无法直视。人们无法不去想:人类会不会也把自己也变成一个怪物?要知道,相关的基因技术已经完全可用,而维持着科研人员不继续迈出这一步的,不过是一些约束力很低的法令和科研人员自己的良心。可是,在一些科研杂志上的论文若隐若现地暗示,某些底线可能已被突破。。。

在21世纪开始,我们开始从基因与基因组的角度来描述疾病、身份、亲缘、气质以及偏好,并且最终运用上述理论来诠释命运与选择。尽管基因作为反映人类本质与命运的唯一途径并非是遥不可及的天方夜谭,但是这种颇具争议的观点也让我们在面对历史与未来的时候谨言慎行:基因对于人类生存的影响要远比我们想象中的更为错综复杂与惊心动魄。如果我们最终掌握了基因的奥秘,我们人类,终于要开始扮演上帝的角色了吗?

意大利小镇埃里切位于西西里岛的西海岸,在海拔2 000英尺高的峭壁上矗立着一座建于12世纪的诺曼人堡垒。整座堡垒从远处望去似浑然天成,其陡峭的石墙仿佛由岩石蜕变而来。1972年夏季,就在保罗·伯格于斯坦福大学成功制备第一个DNA嵌合体后几个月,他来到埃里切参加学术研讨会。伯格回忆道:“我在思考,人类基因工程里潜在的幽灵是什么?难道是行为控制吗?”但是学生们则问道:“如果我们可以治愈遗传病呢?”“(或者)可以改变人类的眼睛颜色、智力以及身高吗?……而这对于人类与人类社会的意义是什么呢?”谁能保证基因技术不被强取豪夺或遭到滥用(就像曾经在欧洲大陆发生过的那些悲剧一样)?显然伯格的演讲激起了人们对历史的争论。基因操作在美国的前景问题主要涉及未来生物危险;而在意大利一个距离前纳粹集中营不足几百英里的地方,潜藏在对话中的不仅是基因的生物危害,更有遗传学的道德危害。

那天晚上,一位德国研究生与同伴组织了一个临时小组继续进行讨论。他们爬上维纳斯城堡的城墙,凝望着远处幽深的海岸线,而下面就是闪烁着微光的市区。伯格与这些莘莘学子连夜又开始了第二场恳谈会。他们喝着啤酒,谈论着自然与非自然的概念。“这是一个新纪元的开始……研讨内容则涉及基因工程潜在的危害与前景。”

面对基因技术的前景,我们人类真的准备好了吗?如果您真的想在投资领域内外都有所准备,笔者推荐您阅读以下书籍:

(以色列)尤瓦尔。赫拉利《人类简史:从动物到上帝》

(以色列)尤瓦尔。赫拉利《未来简史:从智人到神人》

(美)悉达多。穆克吉《基因传》

(美)吉姆。艾尔-哈利利,约翰乔。麦克法登《神秘的量子生命》

(英)理查德。道金斯《自私的基因》

(英)理查德。道金斯《盲眼钟表匠》

在3000年前,希腊德尔斐神庙阿波罗神殿门前有一句石刻铭文:“认识你自己”。

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2018-06-29 17:07

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2018-05-27 22:19

有趣,回头细看