（一） 2021年8月9日
基因治疗CDMO行业情况（国内BD）
1.细胞基因治疗整体研发情况？
1）CAR-T治疗国内研发进展
中国CAR-T大概有100多家，其中30家处于临床试验阶段，CAR-T大部分集中在血液瘤，靶点重合度高，CDE审评政策的变化可能对后续产品的研发有影响，药效更好才可以通过审批上市。今年刚出的复星凯特的产品价格120万，加上医院的各项收费，整体治疗费用200万，武汉中西医院第一例CAR-T的使用，大家还在观望市场行情和市场渗透率的情况。
2）溶瘤病毒国内研发进展
中国在2005年就有溶瘤病毒，研发20-30年历史了。国内大概有2-30家在做，但接近临床的不多，小于10家，临床推进速度还是比较慢的，全世界200多个溶瘤病毒在做临床。中国溶瘤病毒使用十几种，国外二十几种。现在的基因编辑技术都比较成熟，安全性，有效性，特异性都有提高。静脉注射受到的限制比较少，所以是一个发展方向。
第一代的溶瘤病毒最大的缺点是必须做瘤内注射，不能做静脉注射，深圳亦诺微出了一款可以打到静脉的溶瘤病毒，目前正在开展一期临床，还要看临床效果。
亦诺微的第二代疱疹病毒相对于第一代产品降低毒性了。国内目前没有其他家做到静脉给药，还是实体瘤内注射。但是安进的瘤内注射更合适因为针对的是表面的黑色素瘤。内脏瘤内注射也比较简单，比如可以通过直接注射脑部治疗脑胶质瘤。
溶瘤病毒好处就是价格便宜，所以接受度会比较好，但是有效性还是需要证实。真正上市的溶瘤病毒不多，大概只有两三种包括安科瑞和今又生。大部分的不是以单药物使用，国外都是用结合疗法，先用溶瘤病毒把实体瘤打散，加上小分子药物，未来的趋势是做联合治疗。
溶瘤病毒项目推进慢的原因一是招募有难度，一年可能只招募3-5个，医生和患者对这类治疗方法的认可度不高。第二国内基本都是单药使用，有效性没有那么显著。另外和常用的小分子药相比价格也不便宜，一个疗程要10万人民币左右。药物有效性提高市场接受度也会相应提高，海外产品出现对国内产品也有一定推动作用。
3）基因治疗国内研发进展
主要是AAV做基因疗法，其他载体有尝试，但是到临床的只有AAV。AAV缺点是本身载体很小，所以只有携带的基因序列比较短的病变基因才能使用。
AAV适合小基因，CAR-T需要大的基因片段改造，一般用慢病毒整合到人体的基因组。表皮细胞不适合做基因疗法，代谢频率高，导致疾病复发高。有的基因表达对疾病改善并不良好，因为病毒感染效率不高，表达程度也没办法控制，基因疗法也有导致严重副反应甚至死亡的例子，即使AAV也会出现病人死亡的现象。
不同的产品会采用不同的载体设计方案。有的安全，感染性差。有的感染力好，但是无法合并到基因组，逆转录病毒有可能造成癌症，所以都有优缺点。
2.国内CDMO企业主要提供哪些服务？
质粒的设计、研发都是药企完成，CDMO工艺放大的时候也不会修改载体，只会做放大、纯化、包装病毒等流程。有些公司是把质粒或者毒种交给CDMO做，CDMO要做三级库用来申报，客户需要就从种子库取出再做放大。专业的仪器设备，成熟的工艺，足够的产量是吸引客户订单的核心要素。
3.基因治疗的核心工艺壁垒？
有规模的CDMO大概20-30家，IND的成功率很重要。申报临床一期200升就够用，商业化大概需要千升，目前的瓶颈是贴壁细胞的产量问题，现在尝试利用悬浮细胞提高产量。国内临床一期申报都没问题，单罐基本都是200L容量的产品，CDMO没有证明过有能力做商业化大规模生产。
2000L成本高，200L串联起来灵活度高，出现问题损失小，所以不一定会用最大的罐子。大部分的病毒可以用同一种细胞来培养，病毒的可复制性是确定的，CDMO没办法修改，只是增加细胞培养量来提高产量。
纯化工艺也很关键，纯化过程有可能损失50%的病毒，病毒的活性每一家也不一样。纯化做得好要看交货时间，交货时间短说明技术成熟，时间长说明有一个技术摸索的过程，成熟的工艺3个月就能完成交付。病毒的浓度和稳定性各家差异很大。
申报临床要递交三次不同批次的病毒进行测试。CDMO的检测比较完整，帮药企省很多时间和资源。申报文献的撰写、实验记录都很合规，虽然价格贵但是省时间。质粒、毒种不容易扩大生产，毒种滴度、转染都要先经过测试，很容易区分是药企产品的问题还是CDMO企业工艺放大的问题。
4.基因治疗CDMO的收费方式？
有钱的公司喜欢自己做细胞治疗，因为想保障知识产权，产品个性化程度比较高，像复星凯特、药明巨诺都是自己做。中国做基因疗法的公司一般比较小，一线CDMO企业病毒大概1000-2000万做到IND，有些小公司只能被迫选择500-600万报价的小公司帮忙代工。临床1期病毒1-2000万。质粒3-500万，到2期3-5倍的价格。细胞疗法基本做到2期就可以上市了。
小CDMO公司一年的客户可能就只有2-3个。一二线CDMO公司的成功率和项目交付周期差距很大。CAR-T一期临床，临床招募一个病人的成本大概20万，外包的话30万。完全自己做不外包，不超过2000万，外包的话3000万。
一个产线能满足一个IND，中间可以通过清洁验证承接其它的项目。外资在中国市场做的话会找代工，但是并不多。
------------------
（二）2021年8月10日
基因治疗CDMO行业情况（下游药企）
1 细胞基因治疗企业选择CDMO的主要考量因素？
药企前期一般在小试通过之后找CDMO公司外包服务。选择CDMO首先看行业知名度，其次看申报成功率，第三是审计能力是否能符合CDE、FDA要求。国内五加和，药明康德，苏桥、和元等公司都有成功申报的经验。
在价格方面，头部企业和小公司相比价格大概会有10-20万的差别。药明、和元做一批产品将近200万左右，小公司大概要150-160万左右，国内申报需要做三批。因为涉及到时间成本、注册成功率等问题，在价格差不多的情况下企业一般会优先选择头部企业。
每一家工艺不一样，产量也会有差异。工艺不成熟，产品收率低会浪费成本。批间稳定性方面CDMO会做重复性实验和对比实验，如果差太多会介入调查。
交付产品的质量、文件、及时性、配合度各家有差异。小厂准备IND等文件存在错误的情况，很多CDMO公司是做研发起家的，对申报临床的要求还是清楚的，但是对监管法规不是很熟悉。大厂交付效率较高，小厂需要有时间审核材料。
2.为什么企业选择外包而不自主研发？
因为大部分做这个行业的公司体量比较小，没有资金建立自己的厂房。研发人员很多都是化学药物出身，对基因技术不够专业。如果自己建厂，招人，最后和外包做的产品差不多还是选择CDMO性价比高。CDMO公司一般是直接用设计好的产品，但是会做工艺优化。虽然会签署保密协议，但还是有可能出现技术泄露的情况，可以建立专利保护进行规避。
3.近年基因治疗行业的发展情况？
基因治疗出现过严重的医疗事故，但是15年之后国内监管放宽，做的企业也多了起来，行业技术在发展，病毒载体安全性得到很大的提高。前端药物开发难度不是很高，整个行业刚做好质粒表达等前端的工作，疗效方面还没开始做。在15年政策放宽之后，基因治疗在快速检验分析方面发展很快，生物反应器放大工艺也有进步。
在肿瘤治疗范围方面，针对实体瘤、黑色素瘤、头颈部瘤、肉瘤、白血病的治疗都有拓展。和传统疗法相比，基因疗法优势在于病毒可以快速扩增，而且病毒自身有消灭肿瘤的潜力，目前项目申报处于井喷的阶段。mRNA工艺线比较短，相对来说好做一点，其它基因治疗的项目也很多。
4.基因治疗患者招募难度？试验数据分析方法上的差异？
因为涉及到病毒，基因治疗相比于传统化药审核要更严格。第二病人会存在参与抵触情绪，毕竟是把病毒打到人体内。患者招募时间根据不同的疾病种类不一样，患者招募时间基本不会影响研发进展。
传统化药看脏器停留和降解产物，但基因治疗指标看病毒滴度。基因治疗有经验的PI很重要。要找有临床资质的公司做临床样本分析，国内比较出名的益诺思。检测不难，但是要注意审核规范性的问题。基因治疗的审评标准和法规目前不是很健全，找有国企背景的公司通过的概率更高，风险更小。
5.基因治疗的临床试验费用？
1-2期临床试验费用能达到1亿。费用高主要因为招募病人、保险、样本分析等成本相比于一般化药都高。招募病人保险费用要30万，而且临床1-3期保险要分开买，检测费用也比普通药物高，额外支出比较大。
--------
（三）2021年8月13日
基因治疗CDMO行业情况（CDMO市场）
1.细胞基因治疗药物行业发展情况？
基因治疗从90年代开始出现，但是发展一直都不顺利。对于肿瘤免疫了解的深入，从15-16年开始基因治疗概念和疗法开始发展起来，但是基本处于前期的动物实验，还没有到临床申报的阶段。
近几年PD-1对CAR-T的爆发是一个助攻，PD-1的成功给肿瘤免疫带来了机会，导致16-17年国内上百家公司快速涌入进行CAR-T相关的研究。18-20年开始集中爆发溶瘤病毒的研究。溶瘤病毒的标志性产品是安进的Imlygic，但是疗法比较单一，主要借助溶瘤病毒本身属性。近几年发现溶瘤病毒拥有复合杀伤性、靶向性等特征，联合治疗效果不错，研发再度火热。
目前CAR-T针对液体肿瘤等血液瘤，覆盖肿瘤类比比较窄，溶瘤病毒是除了CAR-T之外既能做实体瘤效果又不错的技术，是一个很有前景的技术。腺相关病毒，基因编辑会是未来几年热门的方向。随着研究的推广以及对aav的深入理解、海外人才引进，资本助推，17年发展缓慢，18年开始发展开始提速。国外基因治疗针对更多是罕见病，包括眼科、血友病。
2.新冠对基因治疗的影响？
新冠带来的全新接种方式，带来了基因层面解决问题的思维和能力。但是mRNA很难取代基因治疗的手段，基因治疗在未来借由腺病毒会得到很好的发展。新冠疫情的出现，感染性疾病的研发需求增大。
3.大型CDMO企业竞争优势？
头部企业占有大部分订单，因为客户一般更看重CDMO经验和成功率，交付时间等问题。这些方面头部企业做的要比小公司好。现在出现龙头企业占领大量订单，小企业靠低价甚至免费来抢订单。创业型基因治疗研发企业是不缺资本的，所以会优先选择能快速包装到临床阶段的CDMO公司。
在交付时间方面，载体生产流程是固定的，各企业的时间成本上差不多。工艺开发需要消耗很多时间，头部公司会在这一环节有经验优势，但是头部企业产能排的比较满，小公司有产能排优势。有经验的企业会有更高的成功率，可以通过快速纯化，快速检测节省生产时间。
以aav来说，头部企业会承诺12-14个月完成，二三线为了竞争会提出10-12个月交单，但实际交付质量二三线企业不一定能保证，例如病毒滴度不达标。基因治疗药物价格下降主要靠批量大规模生产。病毒生产理论上来说提高细胞得率能降低成本，但是细胞密度越大会对下游纯化造成影响，所以存在一个平衡点的问题。
头部企业对平衡点掌握的更好，成本控制的也更好。基因治疗商业化生产的技术难度很大。但是国内还是有很多企业在尝试，掌握在少数的专家手里。
4 基因治疗生产工艺核心壁垒？
扩增过程中要看病毒包装中目的基因的包装度以及空壳率问题。下游抽滤、层析过程由于剪切力会对病毒损伤，包装过程中要验证病毒表面的衣壳蛋白，糖类侵染哺乳动物细胞的能力。不同厂家在这些过程中出现差异。空壳病毒可以通过筛选方式排除，目前对糖，表面甲基化位点还不能筛选。
5.CDMO扩产难度？人才储备情况？
扩产有难度，各家都在做军备备战。但是人才方面还是比较稀缺，如果企业内部有良好的培养体系会更好地储备专业人才，头部企业还是偏向于招聘有经验的工艺人员，尤其是倾向招募有疫苗经验的人才，培养应届生大概需要半年时间，因为整个工艺涉及到上游建库，细胞培养，大肠杆菌发酵，下游的纯化，质量检测等，每一个环节都需要相应人才去领队。头部企业有头部聚集效应，招募人才方面会比小公司容易一些。
如果未来临床上对病毒需求大量提升，才会考虑2000L、20000L的容量，同时也要解决随之而来的工艺问题。但目前来说对病毒的要求不是那么高，所以200L基本能满足需求临床1-2期的需求。
而且目前大家也在寻找新的表达效率更高病毒载体，也可以减少用量。病毒放大生产不是最难点，主要是看临床需求是否需要大量的病毒量，而目前对病毒量的要求还没有达到那么大。
6.药企如何判断产品质量问题来自药企自身设计问题还是CDMO工艺放大？
通过标准品对比和对生产结果做验证实验。有时药企追求高产量选择的高量生产体系要承担表面位点与哺乳动物的出现差异的后果
7.技术人员是否会考虑自己创业?
会有这种情况，但是难度比较大。病毒生产是个复杂且系统的工程，需要研发团队，采购，物流管理各个环节配合生产。
8.不同企业项目报价差异，临床各阶段项目报价差异？
头部企业比第二梯队报价大概要高一倍。第三梯队会更低一点，甚至会免费做，主要是想积累经验。做到IND的话头部公司大概需要3000万，二线公司报价1000万，也会选择用成本费加购买一部分股票的方式来完成生产服务。
临床申报时强调的是质量，申报文件，生产的批记录等方面。临床阶段基本只有生产的成本，连续生产成本一定会逐步降低。IND阶段生产的病毒在QC质量研究阶段基本耗尽，要重新生产。
在临床阶段看针对不同疾病病毒用量不同，眼科疾病的基因治疗病毒用量低，低于血液1000倍的病毒量，用100L的罐子就足够使用到临床1期，所以成本低，血液注射病毒用量高，成本也高，这也是为什么很多做基因治疗的企业从眼科开始做。不同疾病使用的病毒量不同，体现在单子价格上也差别巨大。眼科这样的小项目几百万就可以满足需求，但是全身给药的产品生产报价会上千万。用高剂量的原液稀释病毒能够制备不同剂量组的产品。
aav的稳定性在实验阶段表现得很好，但是也不推荐保存1年以上。所以总体来说要根据稳定性研究的结果判断。
总的来说项目的报价都在稳步提价。多方面因素引起，例如需要储备的原材料增多，而且后期客户要为前期的技术探索买一部分单。企业的盈利能力经过技术的附加值也在增加。
9.国内企业都会选择外包还是自己建厂？
70%的企业都没有生产的能力，而且在行业发展还未明朗的情况下不会轻易冒险去扩建产能。但是在后期，如果病毒需求量非常大而且CDMO又无法提供相应生产量的时候会考虑自己建厂，但是同时带来人才招募的问题和生产线空置的问题。基因治疗模式不像抗体，不需要反复输入同样的药物。药企扩建的厂房会出现空置的情况，所以短期来看企业扩建厂房没有降低反倒是增加成本。国外的大企业，例如诺华也是找外包生产。
10.国内基因治疗企业是否有海外订单？
海外订单的收费更高，整个过程相应的交通成本，物力成本，沟通成本都会提高。比国内贵，但是比海外CDMO便宜。国内的企业随着发展也会考虑在国外布局建厂，而且国内已经有企业展示出满足美国、欧盟的要求，通过中美双报来体现认真资质，从能力上能交付海外订单，只是缺少一些锻炼，慢慢会有接海外单子的趋势。
11.国内CDMO做项目与海外CDMO相比有哪些优势？
一是国内订单积压少，订单排期比国外更有秩序。第二国内做项目更加认真细致，通过提升工作效率来加快研发速度。
12.CDE出台的临床价值为导向的肿瘤药物开发指南对基因治疗影响？
对基因治疗、细胞治疗有利无害，因为政策出台企业开发新的管线会优先考虑比较有潜力的基因治疗。
13. 未来几年订单增长速度？
CDMO整体来说35%以上。头部企业满产率能达到70-80%，场地足够订单翻倍也是有可能的，目前中国的需求没有得到充分的释放。
这个行业目前是一个很健康的金字塔梯队的良性循环，处于早期的发育期，企业的产品管线丰富、有梯度，未来还是有很大的发展空间。