古代便有辨味识病，随着分离技术的进步，气体分子在医学诊断领域发挥作用成为可能。无创、便捷、精准等优势，使其成为全球体外诊断行业中增长速度最快的细分领域之一。
众所周知，胃幽门螺杆菌（Hp）尿素呼气试验已然成为产业“典范”。根据国际知名调研机构“The Insight Partners”2022年发布的Hp无创检测试剂全球报告，全球幽门螺杆菌非侵入式检测市场规模5.96亿美元，预计2028年市场规模将达到8亿美元，年复合增长率达到4.4%，这其中尿素呼气试验占据强比重。
同年的另外一份市场报告也同样值得产业关注，英国数据分析公司“Persistence Market Research”报告显示，全球有关甲烷、氢气这一在消化系统具有临床诊断价值的呼出气体分析仪，年复合增长率为3.7%，将从2022年的325.401亿美元到2028年的404.426亿美元。
甲烷、氢气，为何在
气体分子中才露尖角？
一项囊括了22个国家73076例成人受访者的大规模跨国研究结果显示，全球有超过40％的人患有功能性胃肠病，中国患病率约为34.4％。功能性胃肠病以腹泻、便秘、腹胀、消化不良、腹痛等为主要症状，这些主诉约占我国消化内科门诊就诊患者的50%~70%。
然而，该疾病在常规手段胃肠镜镜下常未表现黏膜病变，难以解释病因。因此，目前功能性胃肠病多是依靠医生经验进行诊疗，缺乏精准、有效、无创的检查手段，“头痛医头 脚痛医脚”，这也导致功能性胃肠病复发率、复诊率居高不下。
1965年前后，Nature、Gastroenterology、The New England Journal of Medicine发表论著：新生儿出生后的12小时内，不能产生甲烷和氢气，可以得知菌群酵解是肠道中甲烷、氢气的唯一来源；这一推断在禁食受试者摄入碳水化合物后，氢气显著释放，再次得以验证。经过实验还发现，呼吸道排出的氢气，可以作为肠道氢气产生的指标。由此，菌群酵解不同底物产生氢气、甲烷，通过肠黏膜扩散至血液，经血液循环到达肺泡，利用肺部气体交换呼出体外，可以诊断小肠细菌过度生长等功能性胃肠病。
需求决定市场，产业加速需求。近年来，国家陆续出台了《“十四五”医疗装备产业发展规划》、《医疗装备产业高质量发展行动计划（2023-2025年）》等相关政策，鼓励采购国产医疗设备、加速进口医疗器械替代进程。在此大背景下，乐翌生物旗下的Bioleya®（乐雅）甲烷和氢呼气试验专用设备应运而生，打破国外技术垄断，领先完成国产自主化，采用同时符合国际“金标准”和中国“国标”双认证的固定式+气相色谱法，于2021年获批该应用领域的首张国家医疗器械二类注册证。
方法学，为气体分子诊断
注入可靠“芯”
1955年PERKINELMER（珀金埃尔默）公司推出全球第一台商品化的气相色谱仪，1978年QuinTron（奎顿）公司上市全球第一台用于检测碳水化合物吸收不良的氢气气相色谱分析仪，2021年乐翌生物上市我国第一台氢气甲烷二氧化碳气相色谱分析仪。
气体作为载气，体积小、重量轻且操作简单，突破对痕量（parts per million，ppm，10-6）氢气、甲烷浓度的测量，并经证实其在摄入底物后对肺泡中氢气、甲烷连续性分析上有应用价值。
乐翌生物创始人、董事长陆凯伦女士在接受动脉网采访时介绍道，英国诺贝尔奖获得者马丁（A.J.P.Martin）和辛格（R.L.M. Synge）在上个世纪50年代首次预言色谱流动相可以是气体，预测了气相色谱法的可行性，自此这种气体分离的方法即成为了被行业首肯的“经典”。
国家标准《气体中微量氢的测定气相色谱方法（GB/T 8981-2008）》也证实，气相色谱法是测量氢气的标准方法，可用于医学领域。《Methodology and indications of H2-breath testing in gastrointestinal diseases（胃肠道疾病氢气呼气试验的方法和指征）》罗马共识指出，Stationary dedicated gaschromatographs represent the gold standard for hydrogen determinations in breath.（固定式专用气相色谱仪代表了氢气呼气试验的“金标准”）。
算法，为气体分子诊断
注入精准“核”
在医学实践当中，临床医生发现糖尿病、晚期肝病、肾衰竭和肺脓肿患者呼出气体中有明显的“水果味”、“霉味”、“鱼腥味”、“尿味”和“腐臭味”，而人体肠道产生的气体99%以上是由无味气体组成的，包括氮气、氧气、二氧化碳、氢气和甲烷；有味的气体，如氨气、硫化氢、吲哚、粪臭素、挥发性胺类等，不足 1%。
代谢组学的复杂性、不同饮食习惯和结构对气体比例产生的影响，以及呼气检测流程中如何进行有效的样本采集、待检气体样本浓缩和不均一分布，都会制约气体分子诊断的准确性。
根据陆凯伦女士介绍，早在2007年开始，有关甲烷和氢呼气试验的国际共识指南就已陆续发表，检测前、检测中的质控流程和注意事项也已经被规范。在样本保存和检测方面，乐翌生物分别在耗材、设备上进行了反复打磨，如耗材复合涂层工艺，可支持待检样本长时间保存，确保稳定性；设备多点定标功能，可降低样本浓缩和分布的混杂因素，确保重复性。
共识指南和硬件优化在一定程度上解决了影响精准性的问题，但分析方法的标准化和本土化仍然是进口设备独占中国市场半个世纪之久，甚至导致全球仿制和产业化都困难重重的重要原因。
基于此，乐翌生物采用气相色谱法，根据各组份从色谱柱中流出时间的不同，绘制出各组份流出色谱柱的时间和浓度色谱图，同时通过出峰时间和顺序用于判定哪一种组份。分离的下一步是分析，与常用于石油化工、环境监测的单纯检测器（如氢火焰离子化破坏性检测器、热导池非破坏性检测器等）有本质差异的是，乐翌生物引入中国人群大样本数据，以图谱与数据运算相结合，形成具有人群特征的逻辑算法和集成芯片。之后再通过不同浓度组合的高/低浓度标准气体，进行再验证。
这不仅解决了数据准确度的问题，也解决了数据本土化的问题，更规避了检测器高温、高危、消耗、清洗、质控等诸多问题。
“新质”诊断力，
还将在哪些领域赋能未来？
“新质”一词，从物理学范畴，走向生态发展的浪潮中。那么，什么是“新质”？简单说，是由质变产生的新性质、新特征、新功能、新规律。在当今世界百年未有之大变局的背景下，医疗健康与生命科技领域出现新质和新质“诊断力”，是符合大趋势和大逻辑的自然演进。
甲烷和氢呼气试验，为何有机会成为“新质”诊断力，离不开底层不变的试验原理。正常人体代谢不产生甲烷和氢气，呼出气中的甲烷和氢气全部来自肠道菌群酵解底物过程中产生的代谢产物。根据底物的性质，更换不同的底物，将有可能在新的疾病谱中产生新的诊断价值。
从乐翌生物团队分享的专业资料中可知，近年来，除在功能性胃肠病的应用外，欧洲儿科胃肠病学、肝病学和营养学会在2022年发表共识意见：首先，就呼气试验的先决条件、准备及解释提出了建议。其次，就乳糖、果糖氢气呼气试验，及其他类型碳水化合物为底物的呼气试验的有用性提供建议。此外，建议进行甲烷和氢呼气试验来诊断小肠细菌过度生长、脂肪吸收不良、胃肠道转运时间，并诊断和监测胰腺外分泌功能不全的治疗等。
此外，梅奥医学中心官网也标注了氢气呼气试验用于诊断乳糖不耐受的具体信息。美国洛杉矶西达赛奈医疗中心支持甲烷和氢呼气试验家庭采样，并提供检测服务。
甲烷和氢呼气试验应用领域甚至应用场景的多元化，预示着未来会有更多临床中心会将该技术用于常规检查和健康早筛。
深耕呼气分子诊断技术，赋能医者、服务大众，正是乐翌生物坚持的创业初衷。自2016年成立至今，乐翌生物团队通过8年研发，凭借其创新性、临床价值和社会价值等多维度优势，通过国务院科学技术部、中国科学技术协会等专业组织的一致认可并荣获“中国医疗器械创新创业大赛”一等奖。
此外，公司还在持续推动着学术的进步。据悉，公司围绕甲烷和氢呼气试验及其应用的首个全国多中心研究、首个消化专科临床医生的全国范围内认知调研，以及中国专家共识（第一版）的编写工作，已在全国消化病学专家们的共同支持下联袂启动，旨在制定适用于中国人群的合理化诊断标准，帮助我国临床专科医生更全面地认识功能性胃肠病，加强对消化系早期疾病的关注度，构建适合分级诊疗的标准化诊疗规程，结合“新质”诊断力的气体分子诊断技术，更好地管理我国群众胃肠道健康。
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