$通化东宝(SH600867)$ 替尔泊肽等GLP-1药物或造福全球1.15亿脂肪性肝炎患者
原创 关注肥胖问题的 GLP1减重宝典2024-04-17 11:50 美国 听全文整理 | GLP1减重宝典内容团队
▍MASH（脂肪性肝炎）患病人群庞大
当前，全球有约1.15亿人受到MASH（脂肪性肝炎）的影响，形成了庞大的患者群体，相关市场价值达数十亿美元。据预计，到2030年全球受到MASH影响的人数将增至3.57亿人。
MASH曾名为非酒精性脂肪性肝炎（NASH），是代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MAFLD）的晚期形式。MASH是导致肝脏相关死亡的主要原因，对全球卫生系统造成日益加重的负担。此外，MASH患者，特别是那些具有更多代谢风险因素（高血压、合并2型糖尿病）的患者，心血管不良事件的风险增加，发病率和死亡率也相应提高。
肥胖和老龄化是导致MASH的重要因素。根据《柳叶刀》子刊对全球NAFLD（MASH是严重类型之一）进行的分析，超重和肥胖者（占51.6%）明显多于体重健康或偏低的人群（占14.4%），而年龄在50岁以上的人群（占49.2%）也显著多于50岁以下的人群（占34.6%）。约20%的MASH患者可能在3-4年内从肝纤维化加重进一步发展为肝硬化，这将导致肝衰竭等问题，并且有一定概率引发肝癌。
MASH引起的肝硬化患者每年面临1.5%-2%的肝癌风险；同时，MASH患者也有可能直接发展为肝癌，而可能不经历肝硬化阶段。
▍GLP-1系列药物对MASH治疗的有效性
诺和诺德：司美格鲁肽
以司美格鲁肽为例，Daniel Weghuber 博士最近分享了 STEP TEENS 试验的子研究结果 (ClinicalTrials.gov/NCT04102189)，揭示了通过使用司美格鲁肽可显着降低青少年的肝酶水平。这一发现有望治疗将使司美格鲁肽用于治疗非酒精性脂肪肝。
在推测患有非酒精性脂肪肝的参与者中，司美格鲁肽的 ALT 水平估计变化为 -15.5%，安慰剂为 +10.6%。
默沙东：efinopegdutide
会议摘要显示，efinopegdutide与GLP-1激动剂活性对照相比，显著降低患者肝脏脂肪水平。Efinopegdutide组患者24周后肝脏脂肪水平降低72.7%活性对照组为42.3%
从长远来看，随着更多高效 GLP 多靶点药物的出现，减肥药物的可及性和覆盖率将会提高，从而导致肥胖/超重人数的减少以及 MASH 病例的减少。
勃林格殷格翰：Survodutide（BI 456906）
3月，Boehringer Ingelheim和Zealand Pharma宣布其联合开发的GCG/GLP-1受体双重激动剂Survodutide（BI 456906），在治疗代谢功能障碍相关脂肪性肝炎的II期临床中达到主要终点和全部次要终点。
高达83%的MASH成人患者获得统计显著改善，安慰剂组这一数值为18.2%（差距64.8%，CI：51.1%，78.6%，p<0.0001）。
这项双盲、安慰剂对照的II期研究评估了survodutide三种剂量下（2.4mg、4.8mg、6.0mg）治疗MASH的安全性和耐受性。研究主要终点是48周治疗后，实现MASH组织学改善且纤维化没有恶化的受试者比例。MASH组织学改善定义为非酒精性脂肪肝疾病活动评分（NAS范围为0-8）降低≥2分，包括小叶炎症或气球样变MASH评分降低≥1分、纤维化分期无增加。
结果表明，48周后，83%接受survodutide治疗的患者症状明显改善，而安慰剂组该数值只有18.2% (p<0.0001)。此外，F1/F2/F3期肝纤维化也没有恶化。这些结果表明，survodutide可能成为治疗MASH的最佳选择。
另外，针对survodutide还在进行多项III期临床研究，包括不伴有糖尿病、伴糖尿病以及伴有合并症的超重或肥胖患者。之前survodutide也进行了用于不伴有糖尿病的超重或肥胖患者的II期研究，结果表明，它具有降糖和减肥的潜力。其中，每周一次1.8mg剂量组的患者糖化血红蛋白（HbA1c）水平下降了1.88%；治疗46周后，每周一次4.8mg剂量组的患者体重减轻了18.7%。
Boehringer Ingelheim人用药负责人Carinne Brouillon表示，“Survodutide区别同类管线的关键在于胰高血糖素受体激动的作用，即直接作用于肝脏，因此，可能成为Best in Class。目前，BI还在推进Survodutide治疗其他相关疾病的进展，如心血管、肾脏、代谢疾病，并已启动了针对肥胖症的III期临床试验。”
礼来：替尔泊肽
替尔泊肽杀入MASH市场，并非一时兴起。四季度财报，除了业绩之外，礼来还发布了替尔泊肽在治疗脂肪肝方面的一些研究进展。
礼来高管介绍称，该项试验追踪了大约190名患有MASH的患者，在所有剂量下，替尔泊肽都达到了试验的主要目标，即帮助患者摆脱疾病，与未接受治疗的患者相比，肝纤维化没有出现恶化。
例如，接受最高剂量替尔泊肽（15毫克）治疗的患者中，约74%的患者在一年后摆脱了MASH，肝纤维化没有恶化，10毫克和5毫克剂量的替尔泊肽也表现出显著效果。而接受安慰剂治疗的患者中，这一比例约为12.6%。
目前尚不清楚这种药物能在多大程度上减少肝纤维化，这也是礼来试验的目标之一。礼来没有透露替尔泊肽是否达到了这一目标，但该公司表示，该药物在减少肝纤维化方面的效果在所有剂量下都是“有临床意义的”。
礼来公司首席科学官Dan Skovronsky在电话会议上表示，该公司对替尔泊肽减少肝纤维化的结果“同样感到鼓舞”。“数据中没有任何糟糕的东西会阻止我们进入三期试验阶段，在MASH中有一个积极的二期试验，有真正有意义的数据，我们有义务考虑下一步行动了。”
Skovronsky声称，不良事件与肥胖和糖尿病患者使用替尔泊肽的其他研究一致，但没有提供进一步的细节。此前对Zepbound的试验表明，患者出现了腹泻、恶心和呕吐等负面症状。
一些业内人士说，MASH市场将足够大，可以容纳多种药物，而另一些则批评，替尔泊肽在纤维化方面尚未看到统计学上的显著改善。
William Blair分析师Andy Hsieh表示，虽然我们承认替尔泊肽在没有纤维化恶化的情况下显著改善了MASH缓解，这是该研究的主要终点，但我们认为，要成为一种有效的MASH疗法，临床数据还必须伴随着纤维化的显著改善。
此外，Madrigal、Akero和89bio的开发MASH候选药物里，最接近上市的是来自Madrigal的THR-β激动剂resmetirom，FDA将在3月做出审批决定。临床数据显示，接受80mg和100mg的resmetirom治疗52周后，两组患者MASH缓解率分别为26%和30%，而安慰剂组为10%。对于肝纤维化，resmetirom组分别有24%（80mg）和26%（100mg）观察到纤维化改善≥1级且MASLD活动评分没有恶化，而相同标准下在接受安慰剂治疗的患者中仅有14%。
总之，MASH市场潜力巨大，支持GLP-1药物的临床数据不断增加，给千亿级别的MASH药物治疗市场带来了不确定性。
从市场前景来看，MASH拥有庞大的患者基础，但大量的临床治疗需求仍未得到满足。流行病学数据显示，美国约有1500-3000万MASH患者，而中国约有5000万。
目前，全球仅有一款resmetirom正式获得美国FDA或欧洲EMA的批准，MASH市场仍存在巨大的空白。
根据 Evaluate Pharm 和 Frost & Sullivan 的评估，到 2025 年，全球 MASH 药物市场预计将达到 350-400 亿美元。$上证指数(SH000001)$ $深证成指(SZ399001)$