1)小分子(靶向药为主):
激酶抑制剂(disease driving mutation): EGFR, BCR-ABL, ALK, ROS1, NTRK 等;
激酶抑制剂(非disease driving mutation):BTK,TYK,PI3K等;
共价抑制剂(适用于GTPase,磷酸酶等):KRAS G12C(AMG510,其他突变不行), EGFR T790M (AZD9291),SHP2;
表观遗传(Epigennetics):IDH1, IDH2(国内基石药业引进),EZH1/2 (已有药物获批),HDAC,NSD2,LSD;
细胞周期:CDK4/6,CDK9,CDK12 等;
细胞凋亡:Bcl2;
合成致死:PARP,Pol Theta(代表公司Repare)等;
PROTAC(适用于难成药的胞内蛋白):AR V7。
2)大分子(调节固体瘤微环境为主):
针对T 细胞(单抗):抑制性抗体靶点PD-1,TIGIT, SIGLEC;激动性抗体靶点OX40, 41BB,;
针对T 细胞(双抗):有两个思路1)PD-1 跟各种靶点(例如TGF beta,TIGIT 等)联用,或开发双抗;2)CD3 和各种针对肿瘤抗原的靶点(例如CD19,BCMA 等)联用,或开发双抗;
针对巨噬细胞:CD47,理由是微环境中myeloid cells(包括巨噬细胞),占比5%-10%,而T 细胞占比1%;A2AR (代表公司Corvus,iTeos 等);
针对DC细胞:肿瘤mRNA疫苗;
针对NK 细胞:IL2(激活T 和NK 细胞,代表公司NKTR)、IL-15(仅激活NK,代表公司NantKwest)。
3)细胞免疫治疗:
细胞治疗:CART,CAR-NK,TCRT,针对胞外抗原,目前仅能针对非固体瘤;
溶瘤病毒:主要针对固体瘤,释放胞内抗原,可能需要结合免疫增强剂;
Cancer mRNA 疫苗:代表公司BioNTech,Moderna, CureVac;
TCR 模拟抗体:机制类似TCRT,但使用更加方便。
4)抗体偶联药物ADC:
抗体:针对肿瘤表面抗原,新ADC 可针对免疫细胞,代表公司Tallac;
Linker:传统linker 是 mc-vc-pab,国内荣昌,百奥泰都使用这个设计,创新linker 代表公司DSKYY,immunomedics,MRSN;
Payload:以美登素为主,创新payload 包括dxd (DSKYY),SN38 (Immunomedics),免疫刺激剂(代表公司Bolt,Silverback)等。