EGFR基因突变和ALK重排是非小细胞肺癌(NSCLC)中最常见的驱动基因，非小细胞肺癌中EGFR基因突变的概率为35%，ALK突变的概率为5%。非小细胞肺癌间变性淋巴瘤激酶(ALK)突变的形式有过量表达、发生点突变、与其他基因形成融合基因等。ALK基因编码对ALK受体酪氨酸激酶，其突变能导致部分非小细胞肺癌的发生，通常被称为“钻石突变”。临床上常见于不吸烟的年轻肺腺癌患者，通常与EGFR、KRAS突变的发生互相排斥。本文重点讲述ALK阳性NSCLC靶向治疗药物。
目前针对ALK突变的靶向药物有：一代靶向药克唑替尼(Crizotinib)，二代靶向药包括色瑞替尼(ceritinib)、艾乐替尼(Alectinib)、布格替尼(Brigatinib)以及三代的靶向药物劳拉替尼(Lorlatinib)等。
1.克唑替尼(Crizotinib)——第一代ALK抑制剂
克唑替尼(赛可瑞)是由辉瑞公司研制的抑制Met/ALK/ROS的ATP竞争性的多靶点蛋白激酶抑制剂，是第一代ALK抑制剂。2011被FDA批准用于治疗非小细胞肺癌ALK突变的肿瘤患者，2013年辉瑞进入中国市场，中文品牌为赛可瑞。2016年3月11日再次被FDA获批用于ROS1检测阳性非小细胞肺癌患者。
临床效果：克唑替尼治疗ALK阳性的非小细胞肺癌客观缓解率达60%，无进展生存期为10.4个月，显著改善并延长ALK阳性非小细胞肺癌患者总生存期。对于 ALK 重排的 NSCLC，克唑替尼比化疗具有更大的临床获益。但是克唑替尼对入脑效果并不理想。使用克唑替尼的患者往往在1-2年内出现耐药，如ALK发生C1156Y和L1196M基因突变。
服用克唑替尼常见副作用：视力问题(视力模糊，双重视觉等)、恶心、腹泻、呕吐、肝功能异常等。
2.1色瑞替尼(ceritinib)
2014年4月29日，美国FDA批准诺华生产的色瑞替尼(ceritinib)上市，用于经第一代克唑替尼治疗后病情恶化或对克唑替尼不耐受的ALK转移性非小细胞肺癌患者的治疗。目前尚未在国内获批上市。
临床效果：研究表明色瑞替尼对C1156Y具有良好的活性。一项开放性3期研究ASCEND-5中，研究的中位随访时间为16.5个月。研究人员发现，与化疗组相比，色瑞替尼组患者的中位无进展生存期有显著改善(5.4个月vs1.6个月;风险比0.49;P<0.0001)。
常见副作用：色瑞替尼最常见的不良事件为腹泻(84.7%)、恶心(68.8%)、呕吐(66.1%)以及ALT(60.3%)和 AST 升高(52.9%)，有患者表现出色瑞替尼的副作用比较大，必要时可以减少用药剂量。
2.2布格替尼(Brigatinib)
布格替尼(布吉他滨)一种新型的ALK和EGFR双重抑制剂，可抑制ALK的L1196M突变和EGFR的T790M突变。2017年4月29日，美国FDA加速批准了武田制药Brigatinib(AP26113)上市。该药属于第二代ALK抑制剂，用于治疗克唑替尼治疗后病情进展或不耐受的ALK阳性的转移性非小细胞肺癌患者。
临床效果：2016年ASCO会议上公布的一项研究结果，即将患者1:1随机分为两组，A组患者每天口服Brigatinib药物90mg，B组患者前7天每天口服Brigatinib药物90mg，后面加量到180mg，两组人群的ORR分别为46%/54%，A组有一例证实的完全缓解，B组有五例证实的完全缓解，中位PFS分别为8.8个月/11.1个月。
常见副作用：布吉他滨最让人担忧的副作用是早期肺炎。单次给药后，有些患者会出现呼吸困难，咳嗽，偶尔会出现呼吸衰竭。
2.3艾乐替尼(Alectinib)
艾乐替尼(Alectinib)是间变性淋巴瘤激酶(ALK)的高选择性抑制剂，在ALK阳性NSCLC的治疗中显示出系统性和中枢神经系统(CNS)的功效。2015年12月，美国FDA批准罗氏的艾乐替尼上市，用于克唑替尼耐药或者副作用不耐受的ALK融合的肺癌患者。2017年11月7日，美国FDA再次批准艾乐替尼用于一线治疗ALK阳性的转移性非小细胞肺癌患者。相对色瑞替尼和布格替尼，艾乐替尼入脑效果更强。目前还没有在中国上市。
临床效果：艾乐替尼效率比克唑替尼强很多，可对抗大多数的ALK激酶区突变，且对脑病灶控制较好。2016年ASCO会议上报道了一项研究，艾乐替尼一线治疗ALK阳性非小细胞肺癌中的无进展(PFS)显著优于克唑替尼。克唑替尼的中位PFS为10.2个月，而艾乐替尼的中位PFS要大于20.3个月。相比克唑替尼，艾乐替尼使得疾病恶化或死亡风险显著降低66%。
常见副作用：疲劳，便秘，水肿，肌肉疼痛，咳嗽，皮疹，恶心，头痛，腹泻，呼吸困难，背痛，呕吐，体重增加和视力问题。患者通常能很好地耐受住艾乐替尼，不会因为副作用而减少剂量。
3劳拉替尼(Lorlatinib)-第一代ALK抑制剂
劳拉替尼是新一代ALK酪氨酸激酶抑制剂。从整体来看劳拉替尼属于三代第三代ALK抑制剂。劳拉替尼可抑制克唑替尼耐药后的9种突变，具有较强的血脑屏障透过能力，入脑效果较强。2017年4月27日，美国FDA批准辉瑞的劳拉替尼Lorlatinib用于二线治疗ALK(间变性淋巴瘤激酶)阳性的转移性非小细胞肺癌(NSCLC)。劳拉替尼是可逆的ALK抑制剂，是ATP竞争性ALK和ROS1的抑制剂。目前尚未在中国上市。
临床效果：2016年6月5日，辉瑞在ASCO会议上公布了该药的I期和II期临床研究数据，该临床试验最终确定的给药方案为每日1次100mg，患者的总应答率为46%，3例实现完全应答，16例实现部分应答，中位PFS为11.4个月，另外还显示出缩小转移性的脑部肿瘤体积的效果。
常见副作用：至少28%接受色瑞替尼治疗的患者可能出现腹泻、恶心、转氨酶升高、呕吐、腹痛、乏力、食欲减退以及便秘等。
劳拉替尼可以用于克唑替尼耐药的所有位点突变似乎都能抑制，貌似无敌了。新英格兰医学杂志报道了一名患者治疗经过，该患者首先使用克唑替尼，耐药后检测发现了C1156Y，但是这个患者对二代ALK抑制剂没有应答，不得已使用劳拉替尼，但是后面新出现的L1198F导致对劳拉替尼耐药，看似山穷水尽，结果发现L1198F突变与克唑替尼结合更好，逆转了C1156Y的作用，患者可重新用回克唑替尼。
相信不久的将来会在一定程度上克服ALK抑制剂的耐药问题，从而使ALK阳性NSCLC患者获得长期生存。相关药品信息及免疫治疗药物PD-1的问题，请关注印卡医疗。