一、创新药品的四个层级
1、全球首创、全新创新、同类第一（FIC，First in class）
数据显示，1999-2013年的15年间，FDA批准上市的所有药物中,First-in-class的产品共计113个,每年仅有7.5个。F-652(普罗纳亭)即是健能隆研发的具有知识产权的全球首创生物药。
2、同类最优(Best-in-Class)
技术路径和临床效果等优于原研药。F-627（贝格司亭）有可能解决肿瘤病人化疗后发生重度嗜中性粒细胞减少症(Severe Neutropenia)的医学难题，并具有成为最佳(Best-in-Class)rhG-CSF药物的潜力。
3、快速跟进(Fast-Follow)
和原研上市的差距在4-5年以内。
4、模仿/改进（Me-too/Me-better）
二、关于F-627（BINEUTATM，贝格司亭）
1、项目概要
F-627是健能隆医药研发的具有知识产权的创新生物药。F-627是重组人粒细胞集落刺激因子-Fc融合蛋白(Recombinant Human Granulocyte Colony-Stimulating Factor-Fc Fusion Protein, rhG-CSF-Fc)。与现有的重组人G-CSF不同，F-627 含有两个G-CSF 分子，即G-CSF二聚体。F-627由CHO细胞表达，无血清培养生产。F-627拟用于肿瘤患者放、化疗引起的嗜中性粒细胞减少症。G-CSF作用于造血系统中嗜中性粒细胞系的生长因子，与细胞表面的G-CSF特异性受体（G-CSFR）结合并刺激嗜中性粒细胞的分化，增殖和活化。F-627是健能隆研发的第三代rhG-CSF，具有长效和强效的特点。体内体外研究表明，F-627双分子与重组人G-CSF单分子相比，具有更强的生物学活性。该产品有可能解决肿瘤病人化疗后发生重度嗜中性粒细胞减少症(Severe Neutropenia)的医学难题，并具有成为最佳(Best-in-Class)rhG-CSF药物的潜力。
通俗讲，F-627即为升白药。由于肿瘤患者放、化疗引起体内白细胞大幅减少，需要药物将体内白细胞数量升至合理水平。
2、现有升白药
第一代重组人G-CSF（短效型）:第一代重组人粒细胞集落刺激因子（rhG-CSF）由美国安进（Amgen）公司开发。1991年获得美国食品药品管理局（FDA）批准用于治疗嗜中性粒细胞减少症。安进的rhG-CSF是由大肠杆菌表达的重组蛋白，含有175个氨基酸，分子量为19 kD，其氨基端为甲硫氨酸（Filgrastim）。无糖基化修饰的Filgrastim在人体的半衰期为3.5小时。通常在化疗后24小时后注射，每天一次。另一个由日本Chugai Pharmaceutical 公司开发的重组rhG-CSF产品是Lenograstim，1993年在欧洲获准上市。Lenograstim是在哺乳动物细胞CHO产生的重组蛋白，含有174个氨基酸，并具有糖基化修饰，其人体半衰期约为3小时。第一代的重组rhG-CSF都属于短效型，需要每天或每周多次注射。
第二代重组人G-CSF（长效型）:第二代或长效型rhG-CSF也是由美国安进公司率先研发。临床治疗实肝癌、乳腺癌，淋巴癌等的化疗，一般需要每周或几周进行一次化疗，共进行约4-8个治疗周期，为了方便病人使用，安进公司研发出每个化疗周期注射一次的长效rhG-CSF （Pegfilgrastim），于2002年获得美国FDA批准上市。Pegfilgrastim是在Filgrastim的蛋白分子的N-端进行了聚乙二醇化修饰（20kD-PEG）。修饰后的Pegfilgrastim分子量增加了约一倍，分子量变大后的Pegfilgrastim减少了肾脏排出速度，使半衰期从Filgrastim的3.5小时增加到15~80小时，方便了病人的临床使用。聚乙二醇化修饰后的G-CSF和G-CSF受体的亲合力降低，因此半衰期的延长，是以生物学活性降低为代价的。
目前国内获准上市的，以及在研的长效的重组rhG-CSF大多数是Pegfilgrastim的仿制型。
第一代和第二代重组人G-CSF的临床应用，依然不能解决某些癌症患者（比如白血病）化疗后的重度嗜中性粒细胞减少症的医学难题。
3、F-627第三代重组人G-CSF（长效和强效型）:第一代和第二代重组人G-CSF都是G-CSF单分子。由于G-CSF受体的激活必须通过G-CSF配体的双分子聚合过程，健能隆应用Fc融合蛋白技术研发了F-627（贝格司亭），它含有重组人G-CSF双分子。从空间结构上更容易形成G-CSF配体-受体二聚体复合物，该分子具有国际国内专利。在临床前试验中发现F-627可以产生比重组单体rhG-CSF，包括rhG-CSF和pegfilgrastim，更强的受体激活信号，从而加快了实验动物骨髓嗜中性粒细胞的分化与增殖。同时，rhG-CSF-Fc的药代动力学 (pharmacokinetics)和药效动力学 (pharmacodynamics)性质不同于，且优于第一代和第二代人G-CSF。有可能缓解化疗后肿瘤病人重度嗜中性粒细胞减少的程度，并缩短重度嗜中性粒细胞减少的时间。因此，双分子G-CSF有可能解决肿瘤病人化疗后发生重度嗜中性粒细胞减少症的医学难题，F-627具有成为最佳(Best-in-Class)重组人G-CSF药物的潜力。
三、F-627的研发历程
（一）国际临床
1、国际Ⅰ期临床
2011年在澳大利亚完成了创新生物药F-627的国际Ⅰ期临床研究，该试验证明F-627具有良好的安全性和药代药动学特点（Ⅰ期临床开始时间未披露）。
2、国际Ⅱ期临床
2012年5月3日，健能隆宣布启动创新生物药F-627的国际二期临床研究，美国FDA已同意该药临床申请及方案。该二期临床是一项随机、多中心、开放、阳性对照、剂量探索的临床研究，计划入组200名接受TC化疗方案（多西他赛和环磷酰胺联用）的乳腺癌患者，对照药物为长效的粒细胞集落刺激因子药物Neulasta（pegfilgrastim），评价F-627每个化疗周期给药一次的疗效和安全性。该研究计划在北美和欧洲约35个临床医学中心开展。
2014年12月8日，健能隆宣布F-627（贝格司亭）国际多中心Ⅱ期临床研究的成功结果在第56届美国血液病学年会上发布。Ⅱ期临床研究达到主要和次要临床评价目标，F-627疗效不劣于培非格司亭（即相当或者可能更好），F-627与Neulasta的安全性相似。
3、国际Ⅲ期临床
Ⅲa期（GC-627-04方案，2016年8月1日至2017年12月20日）
2016年12月，健能隆在美国启动F-627的第一个国际III期临床试验（GC-627-04方案），即与安慰剂进行对照。
2018年1月24日，健能隆宣布，在研产品F-627成功完成首个美国III期临床试验。根据临床试验的研究结果，04临床试验方案最终的临床试验结果表明F-627治疗组患者的重度（4级）嗜中性粒细胞减少症持续时间显著低于安慰剂对照组（即P<0.0001），同时受试患者承受F-627情况良好，安全性达到预期。试验结果表明达到试验的主要终点目标及预设评价标准，标志着F-627项目又迈出里程碑的一步。
Ⅲb期（GC-627-05方案，2018年2月28日至2020年3月30日）
2017年10月10日，健能隆收到美国食品药品监督管理局（以下简称“美国FDA”）批复文件，FDA通过“特殊方案评估”（special protocol assessment, SPA）程序，与健能隆达成有关F-627国际 III 期临床试验方案（GC-627-05方案）具有约束力的协议，同意健能隆使用该“特殊方案评估”开展III期临床试验。本次获得SPA的为第二个III期临床试验方案，即与对照药进行的随机，开放，大样本对照试验（GC-627-05方案）。该试验拟在全球多个国家同步开展完成，并将引领该药进入美国新药的申报程序（BLA）。
最新进展
F-627国际第二个Ⅲ期临床试验于2019年6月在5个国家的47个临床中心完成了全部病人入组。随着F-627国内外Ⅲ临床试验收尾工作逐渐完成，公司已基本完成国内外BLA所需的临床前安全评价试验报告，相关临床、生产环节的总结报告也正在进行中。
（二）国内临床
2013年1月7日，健能隆宣布创新生物药贝格司亭（F-627）在获得国家食品与药品监督管理局的I/II期临床试验批件以后，正式启动国内I/II期临床研究。国内I期临床研究为单中心、开放、单次和多次给药、剂量递增的研究设计，考察贝格司亭治疗化疗后的乳腺癌患者的安全性和药代动力学/药效学的特性。国内II期临床研究设计是多中心、随机、阳性药物对照，每个化疗周期贝格司亭皮下注射一次，评价贝格司亭治疗化疗后的乳腺癌患者的安全性和有效性。
2018年4月，开始启动III期临床试验，本研究的主要目的是比较第一个疗程中重组人粒细胞集落刺激因子–Fc融合蛋白（F-627）与重组人粒细胞集落刺激因子（惠尔血）预防治疗接受EC化疗的乳腺癌患者的有效性。主要的评价指标定义为第一疗程中，3级（中度）和4级（重度）嗜中性粒细胞减少症的持续时间（天），即第一疗程中患者嗜中性粒细胞<1.0×10^9/L持续的天数。
国内Ia期（2013年1月-2013年12月，复旦大学附属肿瘤医院）
国内Ib期（2014年3月-2015年8月，复旦大学附属肿瘤医院，中山大学肿瘤防治中心）
国内Ib期（2015年8月-2016年3月，中山大学肿瘤防治中心）
国内II期（2014年7月-2015年11月，复旦大学附属肿瘤医院等14家临床研究机构）
国内Ⅲ（2018年4月-2019年6月，复旦大学附属肿瘤医院等17家临床研究机构）
最新进展
1、F-627国内Ⅲ期临床病人已于2019年6月底全部出组，临床试验工作基本完成。为提升中美同步申报的确定性，经公司内部审慎决定，针对F-627国内外同时开展的Ⅲ临床试验的抗体检测筛选、检测与统计方法与美国FDA进行沟通,并得到确认后再最终进行全部数据统计与分析，预计最快于2019年底出具国内Ⅲ期临床试验总结报告。
2、目前F-627国内临床正在开展抗体检测。
四、市场价值
1、F-627通过FDA批准的可能性
（1）新药申请成功率行业统计数据
根据Clin Pharmacol Ther. 2010 Mar; 87(3):272-7.刊登的《Trends in risks associated
with new drugdevelopment: success rates for investigational drugs.》（作者：DiMasi JA1,Feldman L, Seckler A,Wilson A.）中的研究，根据产品类型对分期转换率和临床审批成功率进行了分析。具体的说就是按小分子和大分子的分类验证了结果。据估计，从所有临床阶段来看，大分子化合物的分期转换率较高，有32%的在研新药最终获批上市。
（2）2016年亿帆收购健能隆时国内专家对 F-627产品开发成功的判断
发行人委托了国内同专业专家对 DHY 公司在研新药进行了专业判断。根据评估师对国内专家的访谈情况，国内专家对DHY公司F-627 产品成功率的判断为不低于85%。
（3）目前的判断
国际Ⅲa期04方案验证通过，国际第二个Ⅲ期临床试验于2019年6月在5个国家的47个临床中心完成了全部病人入组。预计获批的可能性已大大超过85%。
2、对标药品的发展状况
F-627对标药物为安进公司的产品Neulasta。现阶段临床研究结果为 F-627不劣于eulasta。
安进公司的产品Neulasta是目前美国治疗嗜中性粒细胞减少症（LAGCSF）的唯一长效产品，即美国该种药物市场规模就是Neulasta的销售额。
根据imscg统计数据，Neulasta在美国市场销售额自2013年至2015年一直保持增长，最近年度市场规模在40亿美元左右的规模，近3年来销售数量一直维持在1280千盒左右。但是销售价格在逐年上升，说明市场规模保持增长。
3、在美国市场的销售预测
（1）根据F-627产品相关的专利，其美国市场产品保护年限最长至2031年5月25日。
（2）中性粒细胞减少症是化疗最严重的副作用之一。有研究表明，在美国，每年有4000名癌症患者死于发热性中性粒细胞减少症，6万人因中性粒细胞减少症住院治疗。在未来10年，生物仿制药有望为美国医疗保健系统节省多达540亿美元，该市场对更多的中性粒细胞减少症治疗方案存在着迫切的需求，因为癌症相关的中性粒细胞减少症住院每年的费用高达23亿美元。
（3）通过对美国市场唯一药物Neulasta市场规模的分析，根据IMS对嗜中性粒细胞减少症药物的市场前景和竞争情况分析，F-627在跟随Sandoz厂商及Balugrastim厂商同类药品后第三位进入美国市场、未来同时存在其他5种相似药竞争的情况下，IMS 预计未来F-627销量能够占市场的8%。
（4）截至目前，同类药中除在美国安进公司的产品Neulasta，FDA已批准2款非格司亭生物仿制药，分别为：Zarxio（filgrastim-sndz，2015年3月，山德士）和Nivestym（filgrastim-aafi，2018年7月，辉瑞）；2款培非格司亭生物仿制药，分别为：Fulphila(pegfilgrastim-jmdb，2018年6月，迈兰)和Udenyca（pegfilgrastim-cbqv，2018年11月，Coherus BioSciences）。
五、进展预测
2020年二季度以前完成国际Ⅲ期临床05方案，向FDA和国内同步申报上市，预计2020年底或2021年1季度获批上市。